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Zusammenfassung Aktivierende KRAS-Mutationen sind für verschiedene Krebserkrankungen von großer Bedeutung, und KRAS ist das am häufigsten veränderte onkogene Protein in soliden Tumoren. Während es historisch als nicht medikamentös behandelbar galt, sind derzeit zwei inaktive, zustandsselektive Inhibitoren von KRAS G12C zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zugelassen. Diese Mittel zeigen jedoch nur eine Ansprechrate von 30–40 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von etwa 6 Monaten, wobei unvermeidlich Resistenzmechanismen auftreten, und somit noch weit davon entfernt sind, eine Heilung zu erreichen. Darüber hinaus werden mehrere Krebsarten mit schlechten prognostischen Ergebnissen, wie z.B. das Pankreasadenokarzinom, von anderen nicht-G12C KRAS-Mutationen getrieben und haben daher keine wirksamen zielgerichteten Therapien. Verbesserungen im Verständnis der RAS-Signalübertragung, RNA- und Nukleinsäurechemie sowie der Rolle des Tumormikroumfeldes haben einen Paradigmenwechsel im Ansatz zur KRAS-Inhibition ausgelöst und das Potenzial für mehrere neuartige Kombinationstherapien aufgezeigt. In diesem Überblick geben wir einen Überblick über den RAS-Weg und diskutieren die fortlaufende Entwicklung und den Status therapeutischer Strategien zur gezielten Ansprache des onkogenen RAS. Wir gehen auch auf die Herausforderungen der Resistenzmechanismen ein, um die Gründe hinter diesen sich entwickelnden Strategien besser zu verstehen, beschreiben deren Wirkmechanismen und bieten Einblicke in den aktuellen Status klinischer Studien für jede dieser Ansätze.
Imtiaz et al. (Do,) haben diese Frage untersucht.