Enzym-gesteuerte Zusammenbau- und Abbauprozesse zur gezielten Herunterregulierung in Krebszellen

Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen sowohl durch Funktionsgewinne (d.h. Hochregulierung) als auch durch Funktionsverluste (d.h. Herunterregulierung). Während es üblich ist, Funktionsgewinne für die Chemotherapie zu unterdrücken, bleibt es herausfordernd, die Herunterregulierung in Krebszellen gezielt anzugehen. Hier zeigen wir die Kombination von enzym-gesteuertem Zusammenbau und Abbau, um die Herunterregulierung in Krebszellen zu zielen, indem wir peptidische Vorläufer als Substrate sowohl für Carboxylesterasen (CES) als auch für alkalische Phosphatasen (ALP) entwerfen. Die Vorläufer verwandeln sich in selbstassemblierende Moleküle, um Nanofibrillen nach Dephosphorylierung durch ALP zu bilden, während die CES-katalysierte Spaltung der Esterbindung an den Molekülen zum Abbau der Nanofibrillen führt. Die Vorläufer hemmen selektiv die Krebszellen, die CES herunterregulieren (z.B. OVSAHO), sind jedoch harmlos für eine Hepatozyt, der CES überexprimiert (HepG2), während die beiden Zelllinien vergleichbare ALP-Aktivitäten aufweisen. Diese Arbeit verdeutlicht einen potenziellen Ansatz zur Entwicklung von Chemotherapien durch die gezielte Herunterregulierung (oder Funktionsverluste) in Krebszellen.