Pharmacologische gezielte Ansprache der RAGE-NFκB-Signalachse hemmt die Aktivierung von Monozyten unter diabetischen Bedingungen durch die Unterdrückung der Funktion der SHP-2-Tyrosin-Phosphatase

Monozyten spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen. Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist ein wichtiger Risikofaktor für CVD, und die durch T2DM induzierte abnormale Aktivierung und verstärkte Migration von Monozyten ist ein wichtiges pathomechanismus, das zur Atherogenese führt. Kürzlich berichteten wir über die Hochregulation der SHP-2-Phosphatase-Expression bei der Vermittlung des VEGF-Widerstands bei von T2DM-Patienten abgeleiteten Monozyten oder bei mit Methylglyoxal- (MG, einem Glukosemetaboliten und Vorläufer von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGE)) behandelten Monozyten. Die genauen Mechanismen, die zur Hochregulation von SHP-2 in hyperglykemischen Monozyten führen, sind jedoch unbekannt. Da Entzündungen und die Ansammlung von AGEs ein Merkmal von T2DM sind, vermuten wir, dass Entzündungen und AGE-RAGE (Rezeptor für AGEs) Signalgebung die SHP-2-Expression in Monozyten antreiben und die Blockade dieser Signalwege die SHP-2-Funktion unterdrücken wird. Tatsächlich wiesen Monozyten von T2DM-Patienten eine erhöhte SHP-2-Expression auf. Unter normoglykämischen Bedingungen induzierte das Serum von T2DM-Patienten stark die SHP-2-Expression, was darauf hindeutet, dass das T2DM-Serum kritische Faktoren enthält, die die SHP-2-Expression direkt regulieren. Die Aktivierung der pro-inflammatorischen TNFα-Signal-Kaskade steigerte die SHP-2-Expression in Monozyten. Im Einklang damit zeigte die lineare Regressionsanalyse eine signifikante positive Korrelation zwischen der TNFα-Expression und den SHP-2-Transkriptspiegeln in T2DM-Monozyten. Monozyten, die MG oder mit AGE mimetischen AGE-BSA ausgesetzt waren, zeigten eine erhöhte SHP-2-Expression, und die gleichzeitige Behandlung mit einem NFκB-Inhibitor oder die genetische Hemmung von p65 kehrte dies um. Die pharmakologische Hemmung von RAGE genügte, um die MG- oder AGE-BSA-induzierte SHP-2-Expression und -Aktivität zu blockieren. Zur Bestätigung der Bedeutung der RAGE-NFκB-Signalgebung bei der Regulierung der SHP-2-Expression wurde die erhöhte Bindung von NFκB an den SHP-2-Promotor - induziert durch MG oder AGE-BSA - durch die Hemmung von RAGE und NFκB umgekehrt. Außerdem detektierten wir erhöhte RAGE-Spiegel in menschlichen und murinen T2DM-Monozyten sowie in Monozyten, die MG oder AGE-BSA ausgesetzt waren. Wichtig ist, dass die Behandlung von nicht-T2DM-Monozyten mit MG und AGE-BSA den abnormalen pro-migratorischen Phänotyp von T2DM-Monozyten nachahmte, der vollständig durch entweder SHP-2- oder RAGE-Hemmung umgekehrt wurde. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse auf einen neuen therapeutischen Ansatz hin, um die beschleunigte Atherosklerose bei T2DM-Patienten zu verhindern, da die Hemmung der RAGE-NFκB-SHP-2-Achse die T2DM-getriebene, SHP-2-abhängige Monozytenaktivierung behinderte.