ANGPTL3 verringert die Clearance von Triglyceriden sehr niedriger Dichte Lipoproteine durch Hemmung der Lipoproteinlipase

KK/San ist ein mutationsbedingter Mäusestamm, der in unserem Labor aus KK-fettleibigen Mäusen etabliert wurde. KK/San-Mäuse zeigen im Vergleich zu Wildtyp-KK-Mäusen niedrige Plasma-Lipidwerte, obwohl sie Anzeichen von Hyperglykemie und Hyperinsulinämie aufweisen. Kürzlich haben wir eine Mutation im Gen, das für das angiopoietinähnliche Protein 3 (Angptl3) kodiert, bei KK/San-Mäusen identifiziert, und die Injektion von Adenoviren, die Angptl3 oder rekombinantes ANGPTL3-Protein kodieren, erhöhte die Plasma-Lipidwerte bei mutierten KK/San-Mäusen. Um den regulatorischen Mechanismus von ANGPTL3 im Lipidstoffwechsel zu klären, konzentrierten wir uns in der vorliegenden Studie auf die Stoffwechselwege von Triglyceriden. Die Überexpression von Angptl3 in KK/San-Mäusen führte zu einem signifikanten Anstieg des Triglycerid-reichen sehr niedrigen Dichte Lipoproteins (VLDL). In vivo-Studien mit Triton WR1339 zeigten, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen mutierten und Wildtyp-KK-Mäusen in der hepatischen VLDL-Triglycerid-Ausscheidungsrate gibt. Studien zur Umdrehung mit radiolabeliertem VLDL zeigten jedoch, dass die Clearance von (3)H-triglycerid-markiertem VLDL bei KK/San-Mäusen signifikant erhöht war, während die Clearance von (125)I-markiertem VLDL nur geringfügig erhöht war. In vitro-Analysen des rekombinanten Proteins zeigten, dass ANGPTL3 die LPL-Aktivität direkt hemmt. Diese Daten unterstützen stark die Hypothese, dass ANGPTL3 eine neue Klasse von Modulatoren des Lipidstoffwechsels ist, die die VLDL-Triglyceridwerte durch die Hemmung der LPL-Aktivität reguliert.