LMNA ultra-seltene Varianten (URVs) wurden bei 4 % der DCM-Patienten nachgewiesen und waren mit einem 6,38-fach erhöhten Risiko für LVAD, Transplantation oder kardiovaskulären Tod assoziiert.
Andere
No
Verschlechtert das Vorhandensein von ultra-seltenen LMNA-Varianten die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie?
Ultra-seltene Varianten im LMNA-Gen sind mit einem mehr als sechsfach erhöhten Risiko schwerer Herzversagensergebnisse bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie assoziiert, wahrscheinlich bedingt durch strukturelle Schwächen in den Kernmembranen der Kardiomyozyten.
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Hintergrund Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine heterogene Myokarderkrankung, die durch Ventrikelerweiterung und reduzierte Kontraktilität gekennzeichnet ist. Während Mutationen in LMNA und TTN als genetische Faktoren gut etabliert sind, bleibt die Rolle von ultra-seltenen Varianten (URVs) weitgehend unerforscht. Methoden Um die Bedeutung von URVs zu bestimmen, analysierten wir Ganzgenom-Sequenzierungsdaten von 245 Patienten mit DCM unter Bezug auf Allelfrequenzen von 54.000 Teilnehmern der Tohoku Medical Megabank. Varianten wurden als pathogen eingestuft, wenn sie einen AlphaMissense-Score ≥0,55 aufwiesen oder eine Proteinverkürzung verursachten. Ergebnisse Von den 245 Patienten (Durchschnittsalter 53 Jahre, 18 % weiblich) wiesen 49 (20 %) URVs in 6 Genen auf; 10 bzw. 3 Patienten trugen LMNA- und SLC51A-Missense-URVs, während 34, 1, 1 bzw. 2 Patienten TTN-, GBF1-, PRORP- und RESF1-Protein-verkürzende URVs besaßen. Patienten mit LMNA-URVs zeigten schlechtere klinische Verläufe als solche ohne URVs (Hazard Ratio 95 % Konfidenzintervall für die Kombination aus LVAD-Implantation, Herztransplantation und kardiovaskulärem Tod: 6,38 (2,82–14,42), p < 0,001) sowie für ICD-Implantationen (4,49 (2,02–9,95), p < 0,001). Neun der elf identifizierten LMNA-URVs in 10 Patienten lagen in den 1B- und 2B-Domänen der alpha-helikalen Coil-Struktur, die als Modulatoren der elastischen Eigenschaften von Lamin A/C beschrieben sind (Abbildung 1). Histologische Analysen zeigten signifikante Unregelmäßigkeiten in der Kernmembran bei Trägern von LMNA-URVs, insbesondere bei E115M (N=3) und R190W (N=3), die ausschließlich in Kardiomyozyten, nicht aber in anderen Zelltypen beobachtet wurden (Abbildung 2). Schlussfolgerung URVs im LMNA-Gen sind relativ häufig und mit schlechten klinischen Ergebnissen bei Patienten mit DCM assoziiert. LMNA-URVs, insbesondere E115M und R190W, könnten zur Pathogenese und Prognose der DCM beitragen, möglicherweise durch die Bildung weniger elastischer Kernmembranstrukturen, die durch mechanische Belastung bei der Kontraktion von Kardiomyozyten anfälliger für Schäden sind. Da eine frühzeitige Erkennung von URVs die Risikostratifizierung und individualisierte Ansätze erleichtern könnte, sind weitere Validierungsstudien in größeren Populationen erforderlich.Abbildung 1 Abbildung 2
Kitai et al. (Sat,) berichteten über weitere. LMNA Ultra-rare Varianten (URVs) wurden bei 4 % der DCM-Patienten gefunden und waren mit einem 6,38-fach höheren Risiko für LVAD, Transplantation oder kardiovaskulären Tod assoziiert.