Dynamic-GLEP: ein dynamik-informiertes Deep-Learning-Rahmenwerk zur Vorhersage der Ligandeneffizienz in repräsentativen Klasse A GPCRs

Zusammenfassung G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) stellen die größte Familie von Membranproteinen dar und bleiben zentrale Ziele in der Arzneimittelentwicklung. Die Ligandeneffizienz spiegelt die Fähigkeit wider, den konformationalen Zustand des Rezeptors zu modulieren, und geht über die Bindungsaffinität hinaus, um die funktionale Selektivität zu untermauern. Die meisten rechnerischen Ansätze betonen jedoch nach wie vor die Affinitätsvorhersage mit begrenzter Kapazität, um die konformationalen Dynamiken zu erfassen, die die Effizienz antreiben. Hier stellen wir Dynamic-GLEP vor, ein struktur- und mechanismenbewusstes Rahmenwerk, das molekulare Dynamik (MD)-abgeleitete konformationale Ensembles mit Transferlernen auf äquivarianten Graph-Neuronen-Netzwerken integriert. Durch den Aufbau von multi-konformationalen Rezeptor-Ligand-Komplexen und das Feintuning des EquiScore-Modells identifiziert Dynamic-GLEP konformationsabhängige Interaktionsmerkmale, um Agonisten von Nicht-Agonisten zu unterscheiden. An dem 5-HT1A-Rezeptor erreichte das Rahmenwerk eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,74 in der Kreuzvalidierung und 0,71 in einem externen, mit der Food and Drug Administration (FDA) zusammenhängenden Datensatz. Vergleichende Analysen zeigten, dass Holo-basierte Modelle vorteilhaft für die Scaffold-Optimierung sind, während Apo-abgeleitete Ensembles eine größere Anpassungsfähigkeit an chemisch vielfältige Liganden boten. Darüber hinaus erzielte die Erweiterung auf den Adenosin A2A-Rezeptor eine hohe Leistung (AUC > 0,85), was die Robustheit und Übertragbarkeit der Methode unter datenarmen Bedingungen unterstreicht. Insgesamt heben diese Ergebnisse Dynamic-GLEP als zuverlässige und interpretierbare Plattform zur Vorhersage der Ligandeneffizienz in Klasse A GPCRs hervor, mit breitem Potenzial zur Unterstützung von virtuellem Screening, Priorisierung von Kandidaten und mechanismengetriebenem Arzneimitteldesign.