Effizientes Sampling langsamer konformationeller Übergänge stellt eine große Herausforderung für die Molekulardynamik (MD) dar. Hier beschreiben wir einen hybriden Ansatz, der generierte Konformationen, die von einem Diffusionsmodell vorgeschlagen werden, periodisch in die MD einfügt. Um die Ensemble-Korrektheit zu bewahren, wird jeder Vorschlag vor der Einfügung mit einem Metropolis-Kriterium überprüft. Als Benchmark haben wir die Methode auf Alanin-Dipeptid in impliziten Lösungsmitteln angewendet. Das Diffusionsmodell wurde auf 2,4 ns klassischer MD trainiert und verwendet, um während hybrider Simulationen alle 2 ns Rückgrat-Phi/Psi-Vorschläge zu generieren. Wir haben dann acht hybrid simulierte 80 ns-Repliken mit acht klassischen MD-Repliken unter identischen Bedingungen verglichen. Der hybride Ansatz hatte eine etwa 21-mal höhere Wahrscheinlichkeit, effiziente Trajektorien zu liefern als die klassische MD (p = 0,041). Innerhalb dieses Rahmens verbesserte sich das effektive Sampling der langsamen Phi-Torsion um das 147-fache (p = 0,0001). Die Psi-Dynamik blieb statistisch unverändert zwischen den Regimen des Phi-Samplings. Wichtig ist, dass die thermodynamische und kinetische Konsistenz gewahrt blieb. Die Beckenvölker waren innerhalb von 1 %-5 % der klassischen MD und alle freien Energieunterschiede waren klein. Das hybride Schema bietet eine signifikante Beschleunigung, ohne die Gleichgewichtverteilungen oder die Kurzzeitkinetik zu verzerren. Diese Ergebnisse zeigen, dass generierte Vorschläge als Verbesserung der klassischen MD wirken können. Die Methode kann auf größere Biomoleküle angewendet und in bestehende erweiterte Sampling-Techniken integriert werden.
Subramani et al. (Sun,) untersuchten diese Frage.