Ein Code für die Transkriptionsinitiierung in Säugetiergenomen

Die genome-weite Erkennung von Transkriptionsstartstellen (TSSs) hat gezeigt, dass die Transkription von RNA-Polymerase II an Millionen von Positionen in Säugetiergenomen beginnt. Die meisten Kernpromotoren haben nicht nur einen TSS, sondern ein Array eng beieinander liegender TSSs mit unterschiedlichen Initiierungsraten. In der Regel haben Gene mehr als einen solchen Kernpromotor; die Abgrenzung zwischen Kernpromotoren ist jedoch nicht trivial. Diese Entdeckungen veranlassen eine Neubewertung unserer Modelle zur Transkriptionsinitiierung. Wir beschreiben ein neues Rahmenwerk zum Verständnis der Organisation der Transkriptionsinitiierung. Wir zeigen, dass Initiierungsereignisse auf den Chromosomen in mehreren Skalen gruppiert sind - Cluster innerhalb von Clustern - was auf multiple regulatorische Prozesse hinweist. Innerhalb der kleinsten dieser Cluster, die als Kernpromotoren interpretiert werden können, sagt die lokale DNA-Sequenz die relative Nutzung des Transkriptionsstarts jedes Nukleotids mit bemerkenswerter 91% Genauigkeit vorher, was auf die Existenz eines DNA-Codes hindeutet, der die TSS-Auswahl bestimmt. Umgekehrt wird die gesamte Ausdrucksstärke solcher Cluster nur partiell durch die lokale DNA-Sequenz bestimmt. Somit kann die gesamte Kontrolle der Transkription als Kombination aus großen und kleinen Effekten verstanden werden; die Auswahl von Transkriptionsstartstellen wird hauptsächlich durch die lokale DNA-Sequenz gesteuert, während die transkriptionale Aktivität eines Locus auf einer anderen Ebene reguliert wird; sie wird von distalen Merkmalen oder Ereignissen wie Enhancern und Chromatinumbau beeinflusst.