Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den USA und weltweit. Zigarettenrauchen bleibt der führende Risikofaktor für Lungenkrebs, teilweise durch die Induktion von Verlust-der-Funktion-Mutationen in Tumorsuppressorgenen, einschließlich TP53. Während die meisten Krebsarten eine Reihe gemeinsamer "Hotspot"-Mutationen in p53 teilen, weist Lungenkrebs eine zusätzliche, ausgeprägte Gruppe von Hotspot-Mutationen auf. Diese Gruppe ist typischerweise durch die Missense-Mutationen TP53:p.V157F und TP53:p.R158L gekennzeichnet. Während kanonische Hotspot-Mutationen zu umfassender Fehlfaltung von p53 führen oder spezifische DNA-Kontaktreste eliminieren, zeigen mechanistische Studien der hier berichteten Lungenkrebs-Mutanten, dass sie die Fähigkeit behalten, an denselben genomischen Stellen wie wildtypisches p53 zu binden. Trotz der aktiven Bindung an traditionelle p53-Zielgene sind die Lungenkrebs-Mutanten defekt in der Aktivierung der Transkription. Soweit uns bekannt ist, stellt dies die erste Demonstration der funktionellen Inaktivierung des p53-Tumorsuppressors an einem Punkt nach der DNA-Bindung, aber vor der Aktivierung des Zielgens dar. Relevant für die sequenzielle Inaktivierung jedes p53 Allels während der Krebsprogression blockieren die Lungenkrebs-Mutanten die Aktivität eines wildtypischen p53 Allels, wenn sie dominant negativ ko-exprimiert werden. Die Identifikation dieses Verlust-der-Funktion-Mechanismus hat wichtige Implikationen für therapeutische Strategien zur Wiederherstellung der p53-Funktion bei Lungenkrebs.
Tracewell et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.