Zusammenfassung Hintergrund Diffuses Gliom der mittleren Linie mit H3K27-Änderung (DMG-H3K27) wird als ein eigenständiger Typ pädiatrischer diffuser hochgradiger Gliome mit düsterer klinischer Prognose in der WHO2021-ZNS-Klassifikation anerkannt, definiert durch eine integrierte Diagnose einschließlich der definierenden Onkohiston H3-Veränderungen. Zunehmende Hinweise deuten auf das Vorhandensein unterschiedlicher Subtypen hin, die jedoch noch nicht gut definiert sind. Methoden Veröffentlichtes und unveröffentlichtes DNA-Sequenzierungsmaterial von n = 554 DMG-H3K27-Fällen wurde mit n = 498 Fällen mit Methylierungs-Array-Profilierung, zusammen mit Bulk-(n = 112) und Einzelzell-RNAseq-Daten (n = 30) integriert. Ergebnisse Die Clusterbildung der Methylierungsdaten mittels tSNE/UMAP zeigte eine klare Trennung, die überwiegend durch die anatomische Lage bedingt war, mit einem Cluster, das für pontine Läsionen (DIPG, n = 225) angereichert war und sich von Clustern mit nicht-brainstem Läsionen wie dem Thalamus (n = 258) unterschied, was eng mit dem H3-Variantenstatus verknüpft war und hochgradig angereichert für Gewinn von Chromosom 1q bzw. Verlust von 5q. Die zwei großen, auf Methylierung basierenden Cluster konnten auf Basis differenziell methylierten Regionen unterschieden werden, die unterschiedliche Expressionen und scRNA-seq bedingen, was die zuvor berichteten entwicklungsbedingten Ursprünge in Abhängigkeit vom Ort hervorhebt, aber auch neue Marker für Unterschiede im Tumor-Immune-Mikroumfeld und verschiedene Zellsubpopulationen, die die Tumorinfiltration antreiben, zeigt. Ko-segregierende Mutationen im MAPK-Weg, darunter BRAFV600E, NF1, FGFR1 und PTPN11, könnten eine klinisch unterscheidbare Gruppe von Tumoren im Thalamus definieren, wobei PIK3R1-InDels und nicht-kanonische BRAF-Mutationen in pontinen DMGs aggressive Tumoren hervorheben, für die in vitro-Modelle eine anfängliche Empfindlichkeit, aber auch komplexe Resistenz gegenüber zielgerichteter MAPK-Inhibition zeigen. Diese Tumoren unterscheiden sich klar von jenen der DMG-EGFR-Untergruppe, die sich vergleichsweise gemeinsam mit diffus infiltrierenden H3-WT hemisphärischen Gliomen klustern, häufige Chromosom-7-Gewinne aufweisen, die bei anderen DMG-Subtypen fehlen, eine Hypomethylierung der EGFR/IGF1R-Loci und EZHIP-Überexpression zeigen. Schlussfolgerung DMG-H3K27 umfassen mehrere Subgruppen mit klinisch relevanten Phänotypen, die durch molekulare Merkmale bestimmt werden, welche im Kontext unterschiedlicher anatomischer Lagen entstehen.
Grabovska et al. (Fr,) untersuchten diese Fragestellung.