Die reinigende Selektion während der maternalen Vererbung von mitochondrialer DNA bei Säugetieren hängt von Autophagie und Flaschenhalsgröße ab

Mitochondriale DNA (mtDNA) von Säugetieren wird asexuell ohne Rekombination übertragen und akkumuliert Mutationen mit einer hohen Rate, was letztendlich zu einem mutationsbedingten Zusammenbruch führen sollte. Zwei in der maternalen Keimbahn wirkende Prozesse, der genetische Flaschenhals und die reinigende Selektion, wirken diesem Rückgang entgegen, aber die genauen molekularen Mechanismen und deren mögliche Verbindung sind unvollständig verstanden. Um dies zu klären, haben wir die Rolle der Autophagie und der mtDNA-Kopienzahl bei der Formung der reinigenden Selektion während der maternalen mtDNA-Übertragung untersucht. Mit einer sorgfältig gestalteten Zuchtstrategie bei Mäusen, die ein proofreading-defizientes mitochondriales DNA-Polymerase-Gen exprimieren, erzeugten wir Tiere mit zufälligen mtDNA-Mutationen und führten gleichzeitig mäßig verringerte oder erhöhte mtDNA-Kopienzahlen oder beeinträchtigte Autophagie ein. Die Mutationsmuster in Kontrolltieren glichen stark denen bei Menschen und zeigten eine starke reinigende Selektion gegen nicht-synonyme Mutationen, insbesondere in Genen der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS). Unsere jüngsten Arbeiten liefern neue Einblicke, indem sie die Autophagie als einen Schlüsselmediator der reinigenden Selektion in der Keimbahn der mtDNA identifizieren. Darüber hinaus zeigen wir, dass die mtDNA-Kopienzahl die Effizienz der reinigenden Selektion direkt beeinflusst, was offenbart, dass diese beiden Prozesse funktionell miteinander verbunden sind.