Zusammenfassung Metastatisches Melanom bleibt eine bedeutende klinische Herausforderung, trotz der jüngsten Fortschritte mit immunologischen Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) wie Anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), die eine variable Wirksamkeit an verschiedenen metastatischen Organen zeigen. Die Lunge ist ein häufiges Metastasen-Standort, und während vollständige Anspreche auf ICIs in pulmonalen Läsionen häufiger auftreten als in anderen Organen, zeigen bis zu 60% der Patienten mit Lungenmetastasen keine Reaktion. Pulmonale Metastasen sind auch eine der Hauptursachen für den Tod bei Patienten mit metastatischem Melanom. Dies deutet darauf hin, dass wir das tumorimmunologische Mikroumfeld des pulmonalen metastatischen Melanoms umfassend verstehen müssen, einschließlich der Expression alternativer immunologischer Checkpoint-Ziele. V-Domain Immunoglobulin Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA) ist ein neu auftretendes Checkpoint-Molekül, das überwiegend in myeloischen Zellen exprimiert wird und die Immunaktivierung unterdrückt. Wir fanden heraus, dass VISTA in menschlichem pulmonalem metastatischem Melanom hoch exprimiert war, während die PD-L1-Expression nicht signifikant erhöht war. Um die Rolle von VISTA im pulmonalen metastatischen Melanom zu untersuchen, verwendeten wir verschiedene Mausmodelle mit B16-F10-murinem Melanom. VISTA Knock-Out (KO) Mäuse entwickelten signifikant weniger Lungenmetastasen als Wildtyp (WT)-Kontrollen (Lungen-zu-Körpergewicht-Verhältnis: VISTA WT = 0,05 ± 0,018, VISTA KO = 0,02 ± 0,011; p = 0,0012), ohne Unterschied im subkutanen Tumorwachstum (p = 0,1625). Wir bewerteten die Infiltration von Immunzellen in diesen Mäusen. VISTA KO-Mäuse hatten signifikant mehr proinflammatorische Monozyten (2,78% ± 1,50 vs. 0,52% ± 0,54; p = 0,0003) und Makrophagen (14,27% ± 6,18 vs. 6,75% ± 4,27; p = 0,006) im metastatischen Lungengewebe im Vergleich zu WT-Mäusen. Diese Daten legen nahe, dass meineloide Zellen VISTA die Lungenmetastasen des Melanoms fördert. Wir haben auch gezeigt, dass Rag1-/- Mäuse, die T- und B-Lymphozyten fehlen, im Vergleich zu Rag1-/- VISTA-/- Mäusen erhöhte Melanom-Lungenmetastasen aufwiesen. Dies lässt darauf schließen, dass der metastatische Phänotyp unabhängig von T- und B-Lymphozyten ist (Rag1-/- = 0,03 ± 0,008, Rag1-/- VISTA-/- = 0,01 ± 0,002; p = 0,0008). Mechanistisch produzieren VISTA-defiziente aus Knochenmark stammende Makrophagen (BMDMs) mehr TNFα und Stickstoffmonoxid im Vergleich zu WT BMDMs, was darauf hindeutet, dass VISTA die Aktivierung von Makrophagen als Mechanismus der Immunsuppression unterdrückt (TNFα: 1,2-facher Anstieg, 1166 vs. 946,3 pg/ml; p = 0,0001; Stickstoffmonoxid: 3,2-facher Anstieg, 29,42 vs. 9,089 µmol/L). Unsere Ergebnisse etablieren VISTA als einen kritischen Regulator der Immunsuppression bei pulmonalen Melanomentastasen. Laufende mechanistische Studien werden sein Potenzial als therapeutisches Ziel klären, was zu verbesserten Behandlungsstrategien und Patientenoutcomes führen könnte. Zitationsformat: Carly M. Fielder, Qianni Hu, Hyundong Yoon, Raymond Zhang, Anjali Raman, Megan L. Tigue, Chi Yan, Vivian L. Weiss, Douglas B. Johnson, Jin Chen, Tae Kon Kim. Die Rolle von VISTA im Mikroumfeld von Lungentumoren des metastatischen Melanoms. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract Nr. 6556.
Fielder et al. (Fri,) haben diese Frage untersucht.