Bewertung von CDH17-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit alternativen Wirkstoffen

Zusammenfassung Cadherin 17 (CDH17) ist ein aufstrebendes Ziel für Antikörper-basierte Therapeutika bei kolorektalem Krebs (CRC), mit mehreren CDH17-gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-/natürlichen Killer-, bispezifischen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) in präklinischer und frühem klinischem Entwicklungsstadium. Der Erfolg dieser Moleküle hängt von ihrer Fähigkeit ab, die hohe Expression von P-Glykoprotein (P-gp) Pumpen in CRCs und CDH17 im normalen Darmepithel zu überwinden. Hier untersuchen wir das therapeutische Potenzial von CDH17-gerichteten ADCs. Die hohe Häufigkeit der CDH17-Expression in Tumormikroarrays von Patienten und aus Zelllinien abgeleiteten Xenotransplantaten (CDXs) wurde durch IHC-Assay bestätigt. CDH17-gerichtete ADCs wurden durch Konjugation eines vollhumanisierten CDH17-mAb entweder an einen antimitotischen (CDH17-MMAE) oder einen Topoisomerase-1-Inhibitor (CDH17-exatecan) Wirkstoff über einen cleavable Linker hergestellt. Selektive ADC-Bindung und Internalisierung wurden durch Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz bestätigt. Die Behandlung mit CDH17-MMAE induzierte eine signifikante antitumorale Aktivität in 5/5 CDH17+ CRC CDX-Modellen, wobei die stärksten und langlebigsten Reaktionen in Xenotransplantaten mit niedrigem/negativem P-gp auftraten. Ein Direktvergleich der CDH17-MMAE und CDH17-exatecan Wirkstoffe zeigte eine verbesserte Wirksamkeit von CDH17-exatecan gegenüber CDH17-MMAE in Modellen mit hoher P-gp-Expression. Die funktionelle Rolle von P-gp bei der Resistenz gegen MMAE-basierte ADCs wurde mit Zelllinien bestätigt, die entweder durch Transfektion P-gp überexprimieren oder durch CRISPR-Knockdown die P-gp-Expression verlieren. Die erzwungene Überexpression von P-gp in SNUC1 CDH17+ Zellen verlieh Resistenz gegenüber CDH17-MMAE, während die Sensitivität gegenüber CDH17-exatecan erhalten blieb. Umgekehrt kehrte der CRISPR-Knockdown von P-gp in CDH17+ LS513 Zellen die Resistenz gegen CDH17-MMAE um. Diese Ergebnisse wurden in Xenotransplantat-Studien bestätigt. Aufgrund mangelnder Bindung der anti-humanen CDH17-ADCs an Maus- oder Ratten-CDH17 wurde ein Mausmodell mit humaner CDH17 extrazellulärer Domäne (B-hCDH17 Mäuse) für pharmakokinetische (PK) Studien verwendet. In Wildtyp-Mäusen zeigten beide ADCs PK-Profile, die typisch für die meisten ADCs sind. In den humanisierten B-hCDH17 Mäusen wurden jedoch beide ADCs, CDH17-MMAE und CDH17-exatecan, weniger als 96 Stunden nach Dosierung vollständig aus dem Seren entfernt, was darauf hinweist, dass die CDH17-Expression im normalen Kolon und Ileum als Clearance-Senke für die ADCs wirken kann. Die hier präsentierten Daten unterstützen den Einsatz von Topoisomerase-1-Inhibitor-Wirkstoffen in Krebserkrankungen mit hoher P-gp-Expression. Die zielvermittelte Clearance durch die normale Darm-CDH17-Expression stellt eine pharmakokinetische Herausforderung dar, die die klinische Nützlichkeit einschränken und eine Dosisoptimierung oder alternative Dosierungsstrategien erfordern könnte, um eine ausreichende Tumorbelastung zu erreichen und gleichzeitig potenzielle auf das Ziel abzielende, aber außerhalb des Tumors auftretende Toxizitäten zu kontrollieren. Zitationsformat: Neil A. O'Brien, Jun Zhang, Martina SJ McDermott, Ke Wei Gong, Ming Lu, Benjamin Hoffstrom, Min Liang, Weiping Jia, Tong Luo, Athena M. Madrid, Raul Ayala, John A. Glaspy, Leonard Presta, Dennis J. Slamon.. Präklinische Bewertung der zielvermittelten Clearance und alternativer Wirkstoffe in CDH17-gericheteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1323.