Regulation des M1–M2-Polarisationsgleichgewichts menschlicher Makrophagen durch Hypoxie und den auf myeloischen Zellen exprimierten Triggerrezeptor-1

Makrophagen (Mf) sind eine heterogene Population von im Gewebe ansässigen professionellen Phagozyten und eine Hauptkomponente des Leukozyteninfiltrats an Inflammaions-, Infektions- und Tumorwachstumsstätten. Sie können in Reaktion auf Umweltfaktoren unterschiedliche Aktivierungsformen durchlaufen und sich in spezialisierte funktionelle Untergruppen polarisieren. Ein gemeinsames Merkmal der pathologischen Umgebung ist Hypoxie. Der Einfluss von Hypoxie auf die Polarisation menschlicher Mf wurde noch nicht vollständig untersucht. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen einer hypoxischen Umgebung, die in vivo in erkrankten Geweben vorkommt, auf die Fähigkeit menschlicher Mf zur Polarisation in klassisch aktivierte (proinflammatorische M1) und alternativ aktivierte (anti-inflammatorische M2) Untergruppen zu erhellen. Wir präsentieren Daten, die zeigen, dass Hypoxie die Polarisation von Mf in Richtung des M1-Phänotyps behindert, indem sie die Expression von T-Zell-Kostimulationsmolekülen und Chemokin-Homing-Rezeptoren sowie die Produktion von proinflammatorischen, Th1-präparierenden Zytokinen, die typisch für die klassische Aktivierung sind, verringert, während sie deren Erwerb typischer phänotypischer und sekretorischer Merkmale alternativer Aktivierung fördert. Darüber hinaus identifizieren wir den auf myeloischen Zellen exprimierten Triggerrezeptor (TREM)-1, ein Mitglied der Familie der Ig-ähnlichen immunregulierenden Rezeptoren, als ein durch Hypoxie-induziertes Gen in Mf und zeigen, dass seine Aktivierung durch einen Agonisten-Antikörper den M2-polarisierenden Effekt von Hypoxie umkehrt, wodurch Mf einen M1-verschobenen Phänotyp einnehmen. Schließlich liefern wir Hinweise darauf, dass Mf, die die entzündeten hypoxischen Gelenke von Kindern mit Oligoartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis (OJIA) infiltrieren, hohe Oberflächenwerte von TREM-1 exprimieren, die mit vorherrschender M1-Polarisation assoziiert sind, und schlagen das Potenzial dieses Moleküls vor, M1-proinflammatorisches Reprogramming in der hypoxischen synovialen Umgebung voranzutreiben.