Trehalose, ein neuartiger mTOR-unabhängiger Autophagie-Förderer, beschleunigt die Clearance von mutantem Huntingtin und α-Synuclein

Trehalose, ein Disaccharid, das in vielen nicht-mammalischen Arten vorkommt, schützt Zellen vor verschiedenen Umweltstressoren. Während einige der schützenden Effekte durch seine chemischen Chaperon-Eigenschaften erklärt werden können, sind seine Wirkungen weitgehend unbekannt. Hier berichten wir von einer neuartigen Funktion von Trehalose als mTOR-unabhängiger Aktivator der Autophagie. Die durch Trehalose induzierte Autophagie verstärkte die Clearance von Autophagie-Substraten wie mutantem Huntingtin sowie den A30P- und A53T-Mutanten von Alpha-Synuclein, die mit der Huntington-Krankheit (HD) und der Parkinson-Krankheit (PD) assoziiert sind. Darüber hinaus exertierten Trehalose und die mTOR-Hemmung durch Rapamycin gemeinsam einen additiven Effekt auf die Clearance dieser aggregationsanfälligen Proteine aufgrund erhöhter autophagischer Aktivität. Durch die Induktion der Autophagie zeigten wir, dass Trehalose Zellen auch vor nachfolgenden pro-apoptotischen Angriffen über den mitochondrialen Weg schützt. Die dualen schützenden Eigenschaften von Trehalose (als Induktor der Autophagie und chemisches Chaperon) sowie die kombinatorische Strategie mit Rapamycin könnten relevant für die Behandlung von HD und verwandten Krankheiten sein, bei denen die mutant Proteine Autophagie-Substrate sind.