miR-223 hemmt Lipideinlagerung und Entzündung durch Suppression der Toll-like Rezeptor 4 Signalübertragung in Makrophagen

Atherosklerose und ihre Komplikationen zählen zu den häufigsten Todesursachen und sind durch Lipideinlagerung und die entzündliche Reaktion gekennzeichnet. Mikro-RNAs (miRNAs) haben in den letzten Jahren zunehmend das Interesse an kardiovaskulären Erkrankungen geweckt. In dieser Studie untersuchten wir die Funktion von miR-223 und den zugrunde liegenden Mechanismus bei der Atherosklerose. In den atherosklerotischen ApoE-/- Mäusemodellen wurde ein offensichtlicher Anstieg von miR-223 in aortalen atherosklerotischen Läsionen beobachtet. In lipopolysaccharid- (LPS) aktivierten Makrophagen war seine Expression verringert. Die Überexpression von miR-223 minderte signifikant die Bildung von Makrophagen-Schaumzellen, die Lipidansammlung und die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine, was durch die Transfektion mit dem Anti-miR-223 Hemmstoff umgekehrt wurde. Mechanismus-Analysen bestätigten, dass miR-223 die Aktivierung des Toll-like Rezeptors 4 (TLR4)-Nuclear Factor-κB (NF-κB) Weges negativ regulierte. Die Vorbehandlung mit einem spezifischen Hemmstoff von NF-κB (Pyrrolidindithiocarbamat, PDTC) hob signifikant die durch miR-223 Stille induzierte Lipideinlagerung und die Produktion entzündlicher Zytokine auf. Darüber hinaus wurde PI3K/AKT durch die Hochregulation von miR-223 aktiviert. Die Vorbehandlung mit dem PI3K/AKT-Hemmstoff LY294002 verbesserte signifikant die hemmenden Effekte von miR-223 auf die Aktivierung von TLR4 und p65, begleitet von einer Zunahme der Lipideinlagerung und der Produktion entzündlicher Zytokine. Zusammen deuten diese Daten darauf hin, dass die Hochregulation von miR-223 die Entwicklung von Atherosklerose durch Blockierung der TLR4-Signalübertragung durch Aktivierung des PI3K/AKT-Weges möglicherweise aufheben könnte, und bieten einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Atherosklerose.