Deregulation der Apoptose und die Entwicklung der multi-medikamentösen Resistenz bei Krebs

Die Fähigkeit von Tumorzellen, Apoptose zu vermeiden, gilt als eines der Merkmale von Krebs. Die Deregulierung apoptotischer Wege verschafft einen Überlebensvorteil, der es Krebszellen ermöglicht, eine multi-medikamentöse Resistenz (MDR) zu entwickeln, ein komplexes Tumorphänotyp, das sich auf gleichzeitige Resistenz gegenüber Wirkstoffen mit unterschiedlicher Funktion und/oder Struktur bezieht. Proteine, die im intrinsischen Pfad der Apoptose eine Rolle spielen, einschließlich der Bcl-2-Superfamilie und Mitglieder der Inhibitoren der Apoptose (IAP), sowie ihr Regulator, der Tumorsuppressor p53, wurden in der Entwicklung der MDR bei vielen Krebsarten impliciert. Der PI3K/AKT-Pfad ist entscheidend für die Förderung von Überleben und Proliferation und ist oft überaktiv in MDR-Tumoren. Darüber hinaus kann die Tumormikroumgebung, insbesondere Faktoren, die von krebsassoziierten Fibroblastensekretiert werden, Apoptose in Krebszellen hemmen und die Wirksamkeit verschiedener Anti-Krebs-Medikamente verringern. In diesem Review beschreiben wir die wichtigsten Veränderungen, die in Apoptose- und verwandten Wegen auftreten, um MDR zu fördern. Wir fassen auch die wichtigsten therapeutischen Ansätze gegen resistente Tumoren zusammen, einschließlich Wirkstoffen, die auf Bcl-2-Familienmitglieder abzielen, kleinen Molekülinhibitoren gegen IAPs oder AKT und Naturstoffen, die als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen Therapeutika eingesetzt werden können. Schließlich heben wir das Potenzial der therapeutischen Ausnutzung epigenetischer Modifikationen hervor, um den MDR-Phänotyp umzukehren.