CD4-T-Zellen, die auf DRB1*15:01 beschränkt sind, erkennen zwei Glycoproteine des Epstein-Barr-Virus, die in der Lage sind, intrazelluläre Antigenpräsentation durchzuführen

Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren tragen zum Risiko von Multipler Sklerose (MS) bei. Eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) ist der stärkste Umwelt-Risikofaktor, und HLA-DR15 ist der stärkste genetische Risikofaktor für MS. Wir verwendeten rechnerische Methoden und in vitro-Assays zur Aktivierung von CD4-T-Zellen, um die durch DR15 beschränkte Antwort auf EBV zu untersuchen. Mittels eines maschinellen Lernverfahrens zur Vorhersage von HLA-Liganden wurde vorhergesagt, dass das EBV-Glycoprotein B (gB) in Epitopen, die auf die Präsentation durch DRB1*15:01 beschränkt sind, angereichert ist. Bei DR15-positiven Individuen umfassten zwei Epitopen die Hauptreaktion der CD4-T-Zellen auf gB. Überraschenderweise führte die Expression von rekombinantem gB in einer DR15-homozygoten B-Zelllinie oder primären autologen B-Zellen zu einer CD4-T-Zellreaktion, was darauf hinweist, dass intrazelluläres gB auf HLA-Klasse-II-Moleküle geladen wurde. Durch das Löschen der Signalsequenz von gB stellten wir fest, dass dieser Weg zur direkten Aktivierung der CD4-T-Zellen vom Transport zum endoplasmatischen Retikulum (ER) innerhalb der B-Zelle abhängig war. Wir screeneten sieben rekombinante EBV-Antigene aus dem ER-Kompartiment auf Immunantworten bei DR15-negativen vs. DR15-homozygoten Individuen. Neben gB war gH ein wichtiges Ziel für CD4-T-Zellen bei homozygoten Individuen für DR15. Verglichen mit Nicht-DR15-Kontrollen hatten DR15-Homozygoten signifikant höhere T-Zell-Reaktionen auf sowohl gB als auch gH, jedoch nicht auf EBV-latente oder lytische Antigene insgesamt. Die Reaktionen auf gB und gH waren bei DR15-Homozygoten mit MS leicht erhöht. Unsere Ergebnisse verknüpfen Umwelt- und genetische Risikofaktoren für MS, indem sie zeigen, dass HLA-DR15 die CD4-T-Zell-Immunität gegen EBV-Antigene bestimmt.