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Der T-Zell-Ig- und ITIM-Domäne (TIGIT) ist ein neu identifizierter Rezeptor, der auf T-Zellen exprimiert wird und an CD155 auf der Oberfläche von dendritischen Zellen bindet, wodurch sie zu einem tolerogenen Phänotyp getrieben werden. Da TIGIT ein ITIM-Motiv in seiner intrazellulären Domäne enthält und die potenzielle Bedeutung des TIGIT/CD226-Weges bei menschlichen Autoimmunerkrankungen berücksichtigt wird, untersuchten wir die spezifische Rolle von TIGIT in menschlichen CD4(+) T-Zellen. Mithilfe eines agonistischen Anti-TIGIT-mAb zeigen wir einen direkten hemmenden Effekt auf die Proliferation von T-Zellen mit einer Abnahme der Expression von T-bet, GATA3, IFN-regulatorischem Faktor 4 und retinoische Säure-verwandtem orphan Rezeptor c bei Hemmung der Zytokinproduktion, vor allem IFN-γ. Der Knockdown der TIGIT-Expression durch kurzes hairpin RNA führte zu einem Anstieg von sowohl T-bet als auch IFN-γ mRNA und Proteinexpression, begleitet von einer Abnahme der IL-10-Expression. Anstiege von IFN-γ mit TIGIT-Knockdown konnten durch Blockierung der CD226-Signalübertragung überwunden werden, was darauf hindeutet, dass TIGIT immunosuppressive Wirkungen ausübt, indem es mit CD226 um den gleichen CD155-Liganden konkurriert. Diese Daten zeigen, dass TIGIT die Funktionen von T-Zellen hemmen kann, indem es mit CD226 konkurriert und auch T-Zellen in intrazellulärer Weise direkt hemmen kann. Unsere Ergebnisse liefern Beweise für eine neuartige Rolle dieses alternativen kostimulatorischen Weges bei der Regulierung der menschlichen T-Zell-Antworten, die mit Autoimmunerkrankungen assoziiert sind.
Lozano et al. (Sa,) haben diese Frage untersucht.