Natriuretischer Effekt von Exendin-4, jedoch nicht des DPP-4-Inhibitors Alogliptin, erfolgt über den GLP-1-Rezeptor und bleibt bei fettleibigen Typ-2-Diabetes-Mäusen erhalten

Die Aktivierung des Rezeptors für glucagonähnliches Peptid (GLP)-1 (GLP-1R) und die Hemmung der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) sind neue antidiabetische Strategien. Der GLP-1R und DPP-4 werden auch in der bürstenartigen Grenze der proximalen Nierentubuli exprimiert, wo sie die Na(+)-Rückresorption regulieren können. Exendin-4 (EX4) ist ein natürlich vorkommendes antidiabetisches Polypeptid (aus dem Speichel der Eidechse Heloderma suspectum) und GLP-1R Agonist; jedoch erfolgen einige seiner nicht-glukoregulatorischen Effekte über GLP-1R-unabhängige Mechanismen. DPP-4 spaltet und inaktiviert GLP-1; daher könnte der natriuretische Effekt der DPP-4-Hemmung durch den GLP-1R vermittelt werden. Wir berichten, dass die parenterale Applikation von EX4 bei Wildtyp-Mäusen eine Diurese und Natriurese induzierte, die mit einer Steigerung der glomerulären Filtrationsrate, der fraktionalen Harnflüssigkeits- und Na(+)-Ausscheidung sowie der renal-membranären Expression des Na(+)/H(+)-Austauschers NHE3, phosphoryliert an S552 und S605, den etablierten Konsensstellen für cAMP-abhängige PKA, assoziiert war. Diese Effekte waren bei Mäusen ohne GLP-1R abwesend und unabhängig von der Adenylylcyclase 6. Im Vergleich dazu reduzierte die parenterale Applikation des DPP-4-Inhibitors Alogliptin die Plasmadpp-4-Aktivität um 95 % und induzierte eine Diurese und Natriurese, die unabhängig von der Präsenz des GLP-1R oder Änderungen in phosphoryliertem NHE3 waren. Der hemmende Effekt von EX4 auf die renale Flüssigkeits- und Na(+)-Rückresorption, jedoch nicht von Alogliptin, war bei diabetischen db/db-Mäusen erhalten und mit einer moderaten Blutdrucksenkung assoziiert. Diese Ergebnisse zeigen mechanistische Unterschiede auf, wie EX4 im Vergleich zur DPP-4-Hemmung Diurese und Natriurese unter normalen Bedingungen induziert, wobei die GLP-1R-vermittelten, jedoch nicht die DPP-4-Inhibitor-abhängigen natriuretischen Mechanismen in einem Mausmodell für fettleibigen Typ-2-Diabetes erhalten bleiben.