Isg15 steuert die Stabilität und Funktionen von p53

Die Degradation von p53 ist ein Grundpfeiler in der Kontrolle seiner Funktionen als Tumorsuppressor. Dieser Prozess wird der ubiquitinabhängigen Modifikation von p53 zugeschrieben. Neben der Polyubiquitination fanden wir, dass p53 durch ISGylierung zur Degradation gezielt wird. Isg15, ein ubiquitinähnliches Protein, modifiziert p53 kovalent an 2 Stellen im N- und C-Terminus, und ISGyliertes p53 kann durch das 20S-Proteasom abgebaut werden. ISGylierung zielt hauptsächlich auf ein fehlgefaltetes, dominant-negatives p53 ab, und die Deletion von Isg15 in normalen Zellen führt zu einer Unterdrückung der p53-Aktivität und -Funktionen. Wir schlagen vor, dass die Isg15-abhängige Degradation von p53 einen alternativen Mechanismus zur Kontrolle der p53-Proteinniveaus darstellt, und somit einen vielversprechenden Ansatz für die Arzneimittelentdeckung bietet.