Abnormale Regulation der Aktivierung von synovialen T-Zellen durch lösliche kostimulatorische Moleküle bei rheumatoider Arthritis

Die Aktivierung und Funktion von T-Zellen werden kritisch durch positive und negative kostimulatorische Moleküle reguliert. Abnormale Expression und Funktion von kostimulatorischen Molekülen wurden mit einer anhaltenden Aktivierung von selbstreaktiven T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA) in Verbindung gebracht. In dieser Studie führte die erste Analyse der kostimulatorischen Moleküle zu der unerwarteten Beobachtung, dass neben CD80 mehrere negative Regulatoren (z. B. CTLA-4, programmierter Tod-1 (PD-1) und PD-Ligand-1) in synovialen T-Zellen und Makrophagen, die aus RA-Patienten abgeleitet wurden, im Vergleich zu Kontrollen überexprimiert waren. Die Expression von CD80 und PD-Ligand-1 auf Monozyten konnte in vitro durch IFN-gamma und TNF-alpha induziert werden, die in großen Mengen in der aus RA abgeleiteten Synovialflüssigkeit (SF) produziert wurden. Darüber hinaus trat die lösliche Form von negativen kostimulatorischen Molekülen in hohen Konzentrationen in Serum und SF von RA-Patienten auf und korrelierte mit den Titern des rheumatoiden Faktors bei RA-Patienten. Insbesondere wurde gefunden, dass die Werte von löslichem PD-1 signifikant mit denen von TNF-alpha in SF von RA-Patienten korrelierten. Eine detaillierte Charakterisierung von löslichem PD-1 ergab, dass es einem alternativen Spleißvariant (PD-1Deltaex3) entsprach und die regulierende Wirkung von membranständigem PD-1 auf die T-Zell-Aktivierung funktionell blockieren konnte. Unsere Daten deuten auf einen neuartigen pathogenetischen Weg hin, bei dem die Überexpression von negativen kostimulatorischen Molekülen zur Einschränkung der synovialen Entzündung bei RA durch die übermäßige Produktion von löslichen kostimulatorischen Molekülen außer Kraft gesetzt wird.