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Die Aktivierung von Kupffer-Zellen und Makrophagen (MØ) trägt zur Steatose, Entzündung und Fibrose bei alkoholverursachter Lebererkrankung (ALD) bei. Wir fanden eine erhöhte Häufigkeit von MØ, T-Zellen und der Expression des C-C-Chemokinrezeptors Typ 2 (Ccr2) und des C-C-Chemokinrezeptors Typ 5 (Ccr5) in den Lebern von Patienten mit ALD sowie erhöhte zirkulierende Chemokine, C-C-Chemokinliganden Typ 2 (CCL2) und C-C-Chemokinliganden Typ 5 (CCL5) bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis. Wir nahmen an, dass die Hemmung der CCL2-Signalübertragung durch den dualen CCR2/5-Inhibitor Cenicriviroc (CVC) die ALD abschwächen würde. In einem Mausmodell der ALD wurden Leberverletzungen (Alanin-Aminotransferase ALT) und Steatose durch CVC verhindert, unabhängig davon, ob es als "Prävention" während des Alkoholentzugs oder als "Behandlung" nach der Entwicklung der ALD verabreicht wurde. Alkoholinduzierte Erhöhungen von frühen Leberschadenmarkern (Siriusrot, Hydroxyprolin und Kollagen-1) wurden durch beide Verabreichungsarten von CVC normalisiert. Wir fanden heraus, dass Prävention und Behandlung mit CVC erhöhte alkoholbedingte mRNA- und Proteinexpression von Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interleukin (IL)-1β, IL-6 und CCL2 umkehrten. Die CVC-Verabreichungsregime verhinderten den Anstieg infiltrierender MØ (F4/80lo CD11bhi) und reduzierten proinflammatorische Ly6Chi MØ in den Lebern von alkoholgefütterten Mäusen. CVC erhöhte die Anzahl der Leber-T-Zellen und minderte die Il-2-Expression, ohne Auswirkungen auf die CD69+- oder CD25+-T-Zell-Expression zu haben. In vitro hemmte CVC die CCL2-induzierten Erhöhungen in der Hepatozyten-Fettsäuresynthase (Fasn) und dem adipositätsdifferenzierungsbezogenen Protein (Adrp), während es die Expression von Acyl-Coenzym A-Oxidase 1 (Acox-1), dem aktivierten Rezeptor-gamma-Co-Aktivator Alpha (Pgc1α) und dem Entkopplungsprotein 2 erhöhte, was auf Mechanismen für die abgeschwächte Hepatozytensteatose hindeutet. Wir fanden heraus, dass CCL2 und CCL5 Hepatozyten gegenüber lipopolysaccharidinduziertem Leberschaden (TNF-α, ALT und Laktatdehydrogenasefreisetzung) sensibilisierten. Die Alkoholzufuhr induzierte Apoptose (poly ADP-Ribose-Polymerase PARP und Caspase-3 CASP-3-Spaltung) und Pyroptose (Gadsermin D GSDMD-Spaltung) in den Lebern, und CVC verhinderte beide Formen des Zelltods. Fazit: Zusammen zeigen unsere Daten präklinische Beweise für die Hemmung von CCR2/CCR5 mit CVC als wirksame Intervention zur Verbesserung der alkoholinduzierten Steatohepatitis und Leberschäden.
Ambade et al. (Di.) untersuchten diese Frage.