FTO-abhängige Demethylierung von N6-Methyladenosin reguliert mRNA-Spleißen und ist erforderlich für die Adipogenese

Die Rolle des Fettspeicher- und Adipositas-assoziierten Proteins (FTO) und seines Substrats N6-Methyladenosin (m6A) bei der mRNA-Bearbeitung und Adipogenese ist weitgehend unbekannt. Wir zeigen, dass FTO-Expression und m6A-Spiegel während der Adipogenese invers korreliert sind. Die Depletion von FTO blockiert die Differenzierung, und nur katalytisch aktives FTO stellt die Adipogenese wieder her. Transkriptom-Analysen in Kombination mit m6A-seq zeigten, dass die Genexpression und das mRNA-Spleißen gruppierter Gene von FTO reguliert werden. M6A ist in exonischen Regionen angereichert, die 5'- und 3'-Spleißstellen flankieren und räumlich mit den Bindungsregionen von exonischen Spleißverstärkern des Serin/Arginin-reichen (SR) Proteins überlappen. Erhöhte m6A-Spiegel als Reaktion auf die FTO-Depletion fördern die RNA-Bindungsfähigkeit des SRSF2-Proteins, was zu einer erhöhten Einschlussrate von Zielexons führt. FTO kontrolliert das exonische Spleißen des adipogenen Regulationsfaktors RUNX1T1, indem es die m6A-Spiegel um die Spleißstellen reguliert und somit die Differenzierung moduliert. Diese Ergebnisse liefern überzeugende Beweise dafür, dass die FTO-abhängige m6A-Demethylierung als neuartiger regulatorischer Mechanismus der RNA-Bearbeitung fungiert und eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Adipogenese spielt.