Synthese und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Carbazol-Sulfonamiden als neuartige Klasse von Antimitotika gegen solide Tumoren

Zwei Serien von Carbazol-Sulfonamiden, die sich auf Combretastatin A4 (1) beziehen, wurden synthetisiert und auf antiproliferative Aktivität evaluiert. Dreizehn der 26 neuen Sulfonamide zeigten IC(50)-Werte von <1 μM gegen CEM-Leukämiezellen. Fünf Verbindungen wurden gegen ein Panel von acht humanen Tumorzelllinien getestet. 9-Ethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-carbazol-3-sulfonamid (11a) zeigte signifikante antitumorale Aktivität in zwei menschlichen Xenograft-Modellen (MCF-7 und Bel-7402). Vorläufige Studien mit 11a zeigten, dass der Wirkmechanismus eine Arrestierung des M-Phasen-Zellzyklus und die Induktion von Apoptose durch erhöhtes p53 und die Förderung der bcl-2-Phosphorylierung umfasst. Unerwartet hemmt 11a nur schwach die Tubulin-Polymerisation, was darauf hindeutet, dass der Wirkmechanismus von 11a sich von 1 unterscheidet und ein unbekanntes Ziel(e) umfasst. Zudem variiert die SAR-Information, die aus ring A-substituierten Analoga gewonnen wurde, erheblich von der von 1. Carbazol-Sulfonamide sind eine neuartige vielversprechende Klasse von Antimitotika mit potenzial für die klinische Entwicklung.