Hochregulation von PD-L1 durch das EML4-ALK-Fusionsprotein vermittelt das Immunescape bei ALK-positivem NSCLC: Implikation für optionale anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie für sowohl empfindliche als auch resistente NSCLC-Patienten gegen ALK-TKIs

Treiber-Mutationen wurden berichtet, die die Expression von programmiertem Todesligand 1 (PD-L1) hochregulieren. Wie jedoch die PD-L1-Expression und die Immunfunktion von ALK-TKIs und der anti-PD-1/PD-L1-Behandlung bei ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) betroffen sind, bleibt wenig verstanden. In der vorliegenden Studie wurden Western Blot, Echtzeit-PCR, Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz eingesetzt, um zu untersuchen, wie PD-L1 durch das ALK-Fusionsprotein reguliert wurde. ALK-TKIs und relevante Hemmstoffe wurden verwendet, um die an der PD-L1-Regulierung beteiligten nachgelagerten Signalisierungswege zu identifizieren. Zellapoptose, Zellviabilität und Elisa-Test wurden verwendet, um die Immunsuppression durch die ALK-Aktivierung und die Immunreaktivierung durch ALK-TKIs und/oder PD-1-Blockade im Ko-Kultur-System von Tumorzellen und DC-CIK-Zellen zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass die PD-L1-Expression mit EGFR-Mutationen und ALK-Fusionsgenen in NSCLC-Zelllinien assoziiert war. Die Überexpression des ALK-Fusionsproteins erhöhte die PD-L1-Expression. PD-L1, vermittelt durch das ALK-Fusionsprotein, erhöhte die Apoptose von T-Zellen im Ko-Kultur-System von Tumorzellen und DC-CIK-Zellen. Die Hemmung von ALK durch empfindliche TKIs könnte die Produktion von IFNγ verstärken. Antikörper gegen PD-1 waren sowohl bei crizotinibempfindlichen als auch -resistenten NSCLC-Zellen wirksam. Synergistische Tumorabtötungseffekte wurden im Ko-Kultur-System mit der Kombination aus ALK-TKIs und anti-PD-1-Antikörpern nicht beobachtet. ALK-TKIs hemmen nicht nur direkt die Tumorviabilität, sondern erhöhen auch indirekt die antitumorale Immunität durch die Herunterregulation von PD-L1. Antikörper gegen PD-1/PD-L1 könnten eine optionale Therapie für crizotinibempfindliche, insbesondere crizotinibresistente NSCLC-Patienten mit ALK-Fusionsgen sein. Die Kombination von ALK-TKIs mit der Behandlung mit anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern bei ALK-positivem NSCLC benötigt mehr Daten, bevor sie in die klinische Praxis überführt wird.