Akt-abhängige Aktivierung des Herz 6-Phosphofruktokinase/Fruktose-2,6-bisphosphatase (PFKFB2) Isoenzyms durch Aminosäuren

Die wechselseitige Regulation von Stoffwechsel und Signalgebung ermöglicht es Zellen, ihre Aktivität in Übereinstimmung mit ihren metabolischen Ressourcen zu modulieren. Daher könnten Aminosäuren Signaltransduktionswege aktivieren, die den Zellstoffwechsel steuern. Um diese Hypothese zu testen, analysierten wir die Wirkung von Aminosäuren auf den Fruktose-2,6-bisphosphat (Fru-2,6-P2) Stoffwechsel. Wir zeigen, dass Aminosäuren die Fru-2,6-P2 Konzentration in HeLa- und MCF7 menschlichen Zellen erhöhen. Im Zusammenhang damit wurden die Aktivität der 6-Phosphofruktokinase, die Glukoseaufnahme und die Laktatkonzentration erhöht. Diese Daten korrelieren mit der spezifischen Phosphorylierung des Herz 6-Phosphofruktokinase/Fruktose-2,6-bisphosphatase (PFKFB2) Isoenzyms an Ser-483. Diese Aktivierung wurde durch die PI3K- und p38-Signalwege vermittelt. Darüber hinaus blockierte die Inaktivierung von Akt die PFKFB2-Phosphorylierung und die Fru-2,6-P2-Produktion, was darauf hindeutet, dass die oben genannten Signalwege an der Akt-Kinase zusammenlaufen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigten Kinase-Assays, dass Aminosäuren-aktiviertes Akt PFKFB2 an Ser-483 phosphorylierte und dass Knockdown-Experimente bestätigten, dass der Anstieg der Fru-2,6-P2-Konzentration, der durch Aminosäuren induziert wurde, auf PFKFB2 zurückzuführen war. Darüber hinaus wurden ähnliche Effekte auf den Fru-2,6-P2-Stoffwechsel in frisch isolierten Ratten-Kardiomyozyten beobachtet, die mit Aminosäuren behandelt wurden, was darauf hinweist, dass diese Effekte nicht auf menschliche Krebszellen beschränkt sind. In diesen Kardiomyozyten weisen der Glukoseverbrauch sowie die Produktion von Laktat und ATP auf einen Anstieg des glycolytischen Flusses hin. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Aminosäuren die Fru-2,6-P2-Synthese durch Akt-abhängige PFKFB2-Phosphorylierung und Aktivierung anregen und aufzeigen, wie Signalgebung und Stoffwechsel untrennbar verbunden sind.