Signalwege bei der Induktion der c‐met Rezeptorexpression durch seinen Liganden Scatter-Faktor/Hepatozyten-Wachstumsfaktor in menschlichem Glioblastom

Scatter-Faktor/Hepatozyten-Wachstumsfaktor (SF/HGF) und sein Tyrosinkinase-Rezeptor c-met sind entwicklungsgeschichtlich exprimiert, neuroprotektiv und tumorigisch im ZNS. In der vorliegenden Studie wird gezeigt, dass SF/HGF die Expression von c-met in zwei menschlichen Glioblastomzelllinien, U-373 MG und T98G, induziert, und die daran beteiligten Signalwege werden untersucht. SF/HGF aktivierte die mitogenen aktivierten Proteinkinase (MAPK) und die Hemmung von entweder Ras oder MAPK-Kinase hemmte vollständig die SF/HGF-vermittelte c-met-Induktion. Die Hemmung von Phospholipase-C (PLC) hatte keinen Einfluss auf die c-met-Induktion in beiden Zelllinien. Die Hemmung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-Kinase) reduzierte die c-met-Induktion durch SF/HGF in T98G-Zellen erheblich, hatte jedoch keinen Effekt in U-373 MG-Zellen. Die Hemmung der Proteinkinase C (PKC) reduzierte die c-met-Induktion in T98G-Zellen, jedoch nicht in U-373 MG-Zellen. SF/HGF induzierte die Expression von c-fos und c-jun mRNA und erhöhte die Level des AP-1 Transkriptionsfaktors in beiden Zelllinien, wie durch die AP-1-Luziferase-Reporterexpression bestimmt wurde. Die Transfektion einer der Zelllinien mit TAM-67, einem dominanten Negativen für die jun Transaktivierungsdomäne, hemmte vollständig die AP-1- und c-met-Induktion durch SF/HGF. Diese Ergebnisse unterstützen ein Modell der c-met-Induktion durch SF/HGF in menschlichen Gliazellen, das gleichmäßig Ras, MAPK und AP-1 umfasst und zusätzlich PI3-Kinase und PKC in einigen Zelllinien einbezieht.