IFIT5 reguliert den Typ I IFN-Weg negativ, indem es das TBK1–IKKε–IRF3-Signalosome stört und IRF3 sowie IKKε abbaut

Das durch IFN induzierte Protein mit Tetratricopeptid-Wiederholungen (IFITs), bekannt als kanonische IFN-stimulierte Gene (ISGs), spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Immunreaktionen gegen Krankheitserreger und der Aufrechterhaltung der Homöostase. Wie IFIT5 die angeborene Immunantwort reguliert, wurde selten berichtet und bleibt rätselhaft. In dieser Studie entdecken wir, dass das menschliche IFIT5 (hIFIT5) als negativer Regulator des Typ I IFN (IFN)-Wegs in HEK293T-Zelllinien fungiert. Unsere Daten zeigen, dass hIFIT5 die Promotoraktivitäten von durch IRF3 und seine upstream Faktoren induziertem IFN-β hemmte, jedoch nicht durch IRF3-5D (aktivierte Form von IRF3), was darauf hindeutet, dass IRF3 ein Ziel von hIFIT5 sein könnte. Weitere Untersuchungen zeigten, dass hIFIT5 die Phosphorylierung von IRF3 und IKKε herunterregulierte und die nukleare Translokation von IRF3 blockierte. Darüber hinaus beeinträchtigte hIFIT5 den IRF3-TBK1-IKKε-Komplex, begleitet von dem Abbau von IRF3 und IKKε. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass hIFIT5 ein negativer Modulator im Signalisierungsweg des Typ I IFN ist, was zusätzliche Möglichkeiten zur Verhinderung einer Hyperaktivierung und zur Aufrechterhaltung der Immunhomöostase eröffnet.