Sphingosin-1-phosphat fördert die Integrität der Endothelzellbarriere durch Edg-abhängige zytoskeletale Umstrukturierung

Von Thrombozyten während der Blutgerinnung freigesetzte Substanzen sind wesentliche Teilnehmer an Ereignissen, die Hämostase und Angiogenese verbinden und eine angemessene Wundheilung sowie die Reparatur von Gewebeschäden gewährleisten. Wir bewerteten die Teilnahme von Sphingosin-1-phosphat (Sph-1-P), einem biologisch aktiven phosphorylierten Lipidwachstumsfaktor, der von aktivierten Thrombozyten freigesetzt wird, an der Regulation der Integrität der endotheliale Monolayer-Barriere, die für die Angiogenese und die vaskuläre Homöostase entscheidend ist. Sph-1-P führte zu schnellen, anhaltenden und dosisabhängigen Erhöhungen des transmonolayer elektrischen Widerstands (TER) in menschlichen und bovinen Pulmonalarterien- und Lungenmikrogefäß-Endothelzellen. Diese Substanz kehrte auch die durch das ödematogene Agens Thrombin ausgelöste Barriere-Dysfunktion um. Die von Sph-1-P vermittelte Barrierenverstärkung war abhängig von der G(ialpha)-Rezeptor-Kopplung an spezifische Mitglieder der Familie der Endothel-Differenzierungs-Gene (Edg) Rezeptoren (Edg-1 und Edg-3), der Aktivierung über Rho-Kinase und Tyrosinkinase sowie der Umstrukturierung von Aktinfilamenten. Der durch Sph-1-P verstärkte TER trat zusammen mit der Rekrutierung des Aktinfilament-regulierenden Proteins Cofilin in Verbindung mit der Rac GTPase- und p21-assoziierten Kinase-abhängigen Endothelkortikalen Aktinassemblierung auf. Von Thrombozyten freigesetztes Sph-1-P, das mit Rac- und Rho-abhängiger zytoskeletaler Umstrukturierung verbunden ist, könnte spät in der Angiogenese wirken, um neu gebildete Gefäße zu stabilisieren, die oft eine abnorm erhöhten vaskulären Permeabilität aufweisen.