Neue Erkenntnisse über die durch BaP induzierte Toxizität: Rolle wichtiger Metaboliten in der Transkriptomik und Beitrag zur Hepatokarzinogenese

Benzo(a)pyren (BaP) ist ein ubiquitärer Karzinogen, der aus unvollständiger Verbrennung organischer Verbindungen resultiert und auch in hohen Konzentrationen im Zigarettenrauch vorkommt. Eine Vielzahl biologischer Effekte wurde BaP und seinem genotoxischen Metaboliten BPDE zugeschrieben, doch der Beitrag von Zwischenmetaboliten, die im Entgiftungsweg entstehen, zur BaP-Toxizität bleibt unbekannt. Hier berichten wir zum ersten Mal, wie 3-OH-BaP, 9,10-Diol und BPDE, drei wichtige BaP-Metaboliten, zeitlich mit BaP-induzierenden transkriptomischen Veränderungen in HepG2-Zellen in Beziehung stehen. Da bekannt ist, dass BaP auch die Aktivierung des AhR induziert, evaluierten wir zusätzlich TCDD, um die Expression nicht-genotoxischer, AhR-vermittelter Muster zu erfassen. 9,10-Diol zeigte eine Aktivierung mehrerer Transkriptionsfaktornetzwerke, die insbesondere zu frühen Zeitpunkten mit dem BaP-Metabolismus (AhR), oxidativem Stress (Nrf2) und Zellproliferation (HIF-1α, AP-1) in Verbindung standen, während BPDE die Expression von Genen beeinflusste, die an Zellenergetik, DNA-Reparatur und apoptotischen Wegen beteiligt sind. Auch um die Rolle von BaP und seinen Metaboliten in der chemischen Hepatokarzinogenese zu erfassen, verglichen wir die Expressionsmuster von BaP(-metaboliten) und TCDD mit einem Signaturset von etwa neuntausend Genexpressionen von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC). Während die Modulation des Transkriptoms durch TCDD anscheinend nicht signifikant mit HCC in Zusammenhang stand, wurde gezeigt, dass BaP und BPDE metastatische Marker über nicht-genotoxische und genotoxische Mechanismen deregulieren und entzündliche Signalwege aktivieren (NF-κβ-Signalgebung, Zytokin-Zytokin-Rezeptor-Interaktion). BaP zeigte zudem eine starke Repression von Genen, die an der Cholesterin- und Fettsäurebiosynthese beteiligt sind. Zusammengenommen liefert diese Studie neue Erkenntnisse über die durch BaP induzierte Toxizität und wirft neues Licht auf seinen Wirkmechanismus als Hepatokarzinogen.