Genaues Modellieren von Scaffold-Hopping-Transformationen in der Arzneimittelforschung

Die genaue Vorhersage der freien Bindungsenergien von Protein-Ligand verbleibt eine bedeutende Herausforderung von zentraler Bedeutung in der rechnergestützten Biophysik und der strukturbasierten Arzneimitteldesign. Mehrere jüngste Fortschritte, darunter die Entwicklung von erheblich verbesserten Molekulardynamik-Kraftfeldern für Proteine und Liganden, effizienteren Verbesserungsprobenmethoden und kostengünstigen, leistungsstarken GPU-Computing-Clustern, haben genaue und zuverlässige Vorhersagen der relativen freien Bindungsenergien von Protein-Ligand durch die Methoden der freien Energieperturbation (FEP) ermöglicht. Die bestehenden FEP-Methoden können jedoch nur genutzt werden, um die relativen Bindungsfreiheiten für R-Gruppenmodifikationen oder Einzelatommodifikationen zu berechnen und sind nicht in der Lage, effizient die Scaffold-Hopping-Modifikationen eines Leitmoleküls zu bewerten. Scaffold-Hopping oder Core-Hopping, eine sehr gängige Designstrategie in Arzneimittelentwicklungsprojekten, ist entscheidend nicht nur in den frühen Phasen einer Entdeckungskampagne, wo neuartige aktive Substanzen identifiziert werden müssen, sondern auch in der Leitoptimierung, wo die Lösung einer Vielzahl von ADME/Tox-Problemen möglicherweise die Identifizierung einer neuartigen Kernstruktur erfordert. In diesem Beitrag stellen wir eine Methode vor, die eine theoretisch rigorose, aber rechnerisch handhabbare Berechnung der relativen freien Bindungsenergien von Protein-Ligand für Scaffold-Hopping-Modifikationen ermöglicht. Wir wenden die Methode auf sechs pharmakologisch interessante Fälle an, bei denen verschiedene Arten von Scaffold-Hopping-Modifikationen erforderlich waren, um die Arzneimittel zu identifizieren, die letztendlich in die Klinik geschickt wurden. Für diese sechs unterschiedlichen Fälle lagen die vorhergesagten Bindungsaffinitäten in enger Übereinstimmung mit den Experimenten, was die weitreichende Anwendbarkeit und die signifikante Auswirkung zeigt, die Core Hopping FEP in Projekten zur Arzneimittelforschung haben kann.