Das Prionprotein und lipidreiche Rafts (Überblick)

Prionen sind der ursächliche Erreger der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien, wie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen. Bei diesen Prionerkrankungen unterliegt die normale zelluläre Form des Prionproteins (PrP(C)) einer post-translationalen konformationellen Umwandlung in die infektiöse Form (PrP(Sc)). PrP(C) assoziiert mit cholesterol- und glykosphingolipid-reichen lipidreichen Rafts durch die Assoziation seines glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)-Ankers mit gesättigten Raftlipiden und durch die Interaktion seiner N-terminalen Region mit einem noch unbekannten raftassoziierten Molekül. PrP(C) befindet sich in detergenzresistenten Domänen, die sich von den Domänen unterscheiden, die von einem anderen GPI-verankerten Protein, Thy-1, besetzt sind. In einigen Zellen kann PrP(C) durch Caveolae endozytose, aber in neuronal Zellen transloziert das Protein bei Kupferbindung an die N-terminalen Oktapeptid-Wiederholungen aus den Rafts in detergenzlösliche Regionen der Plasmamembran, bevor es durch clathrinbeschichtete Vertiefungen endozytiert wird. Die aktuellen Daten legen nahe, dass der polybasische Bereich an seinem N-terminal erforderlich ist, um PrP(C) mit einem transmembranen Adaptorprotein zu verbinden, das wiederum mit der clathrin-abhängigen endozytischen Maschinerie verbindet. PrP(C) assoziiert in Rafts mit einer Vielzahl von Signalmolekülen, einschließlich Caveolin-1 und Fyn sowie Src-Tyrosinkinasen. Die Clusterbildung von PrP(C) löst eine Reihe von Signaltransduktionsprozessen aus, einschließlich der Rekrutierung des neuralen Zelladhäsionsmoleküls zu Rafts, was wiederum das Neuritenwachstum fördert. Lipidrafts scheinen an der konformationellen Umwandlung von PrP(C) zu PrP(Sc) beteiligt zu sein, möglicherweise indem sie ein günstiges Umfeld für diesen Prozess bieten und den Krankheitsverlauf ermöglichen.