Acetylierung an Histon H3 Lysin 9 vermittelt einen Wechsel von der Transkriptionsinitiierung zur Elongation

Der Übergang von der Transkriptionsinitiierung zur Elongation ist ein entscheidender regulatorischer Schritt in der Genexpression, der RNA-Polymerase II (pol II) erfordert, um der proximale Pause am Promotor auf Chromatin zu entkommen. Obwohl Elongationsfaktoren die Pause freisetzen, die zur Transkriptionselongation führt, ist die Rolle von epigenetischen Modifikationen während dieses kritischen Übergangsschritts schlecht verstanden. Zwei Histonmarkierungen am Histon H3, Lysin 4 Trimethylierung (H3K4me3) und Lysin 9 Acetylierung (H3K9ac), ko-lokalisieren an aktiven Gen-Promotoren und sind mit aktiver Transkription assoziiert. H3K4me3 kann die Transkriptionsinitiierung fördern, doch die funktionale Rolle von H3K9ac ist viel weniger verstanden. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass H3K9ac downstream der Transkriptionsinitiierung funktionieren könnte, indem es Proteine rekrutiert, die für den nächsten Schritt der Transkription wichtig sind. Hier beschreiben wir eine funktionale Rolle für H3K9ac bei der Förderung der Pause-Freisetzung von pol II, indem der Superelongationskomplex (SEC) direkt an Chromatin rekrutiert wird. H3K9ac dient als Substrat für die direkte Bindung des SEC, ebenso wie die Acetylierung von Histon H4 Lysin 5 in geringerer Ausprägung. Darüber hinaus ist Lysin 9 am Histon H3 notwendig für die maximale Pause-Freisetzung von pol II durch die SEC-Aktion, und der Verlust von H3K9ac erhöht den pol II-Pausenindex bei einer Untergruppe von Genen in HeLa-Zellen. An ausgewählten Gen-Promotoren reduziert der Verlust von H3K9ac oder die Depletion von SEC die Genexpression und erhöht die pausierte pol II-Besetzung. Daher schlagen wir vor, dass ein geordneter Histon-Code den Fortschritt durch den Transkriptionszyklus fördern kann, was neue mechanistische Einsichten liefert, die darauf hinweisen, dass die Rekrutierung von SEC an bestimmten acetylieren Histonen bei einer Untergruppe von Genen die anschließende Freisetzung von pausiertem pol II stimuliert, die für die Transkriptionselongation erforderlich ist.