Clustered Telomere in phasentrennierten nuklearen Kondensaten engagieren mitotische DNA-Synthese durch BLM und RAD52

Die alternative Verlängerung der Telomere (ALT) ist ein telomeraseunabhängiger Mechanismus zur Erhaltung der Telomere, der in einer Untergruppe von Krebserkrankungen auftritt. Eines der Merkmale von ALT-Krebs sind die übermäßig gruppierten Telomere in promyelocytischer Leukämie (PML)-Körperchen, die als große, helle Telomere fokussiert dargestellt werden. Hier präsentieren wir ein Modellsystem, das die Telomere in nuklearen polySUMO (kleine ubiquitinähnliche Modifikation)/polySIM (SUMO-interagierende Motiv)-Kondensaten ähnlich wie PML-Körperchen gruppiert und damit künstlich erzeugte, ALT-assoziierte PML-Körperchen (APB)-ähnliche Kondensate in vivo. Wir beobachteten, dass die ALT-ähnlichen Phänotypen (d.h. ein kleiner Anteil heterogener Telomerlängen und die Bildung von C-Kreisen) schnell induziert werden, indem die APB-ähnlichen Kondensate zusammen mit BLM durch seine Helikasedomäne eingeführt werden, begleitet von der Erzeugung von ssDNA und RPA-Akkumulation an den Telomeren. Darüber hinaus führen diese Ereignisse zur mitotischen DNA-Synthese (MiDAS) an den Telomeren, vermittelt durch RAD52, über seine hochkonservierte N-terminalen Domäne. Wir schlagen vor, dass die Clusterbildung großer Mengen von Telomeren in menschlichen Krebserkrankungen ALT fördert, das durch MiDAS vermittelt wird, analog zu Saccharomyces cerevisiae Typ II ALT-Überlebenden.