IRAK1 ist ein kritischer Vermittler der durch Entzündung induzierten Frühgeburt

Frühgeburt (PTB) ist eine Hauptursache für neonatale Mortalität und Morbidität, oft ausgelöst durch Chorioamnionitis oder intrauterine Entzündung (IUI) mit oder ohne Infektion. Kürzlich wurde eine starke Assoziation von IL-1 mit PTB festgestellt. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die mit IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 1 (IRAK1), ein wichtiger Signalvermittler im TLR/IL-1-Weg, eine kritische Rolle bei PTB spielt. In menschlichen fetalen Membranen (FM), die unmittelbar nach der Geburt von Frauen, die frühgeburtlich entbunden haben, gesammelt wurden, war p-IRAK1 in allen Schichten der FM mit Chorioamnionitis signifikant erhöht im Vergleich zu Subjekten ohne Chorioamnionitis. In einem Frühgeburtsmodell mit Rhesusmakaken, die intraamniotisch LPS erhielten, wurden Induktionen von p-IRAK1 und nachgeschalteten proinflammatorischen Signalvermittlern in der FM beobachtet. In einem C57BL/6J Wildtyp-Mausmodell für PTB, das intrauterin LPS erhielt, verringerte ein IRAK1-Inhibitor signifikant die PTB und erhöhte die Lebendgeburt auf dosisabhängige Weise. Darüber hinaus waren IRAK1-Knockout-Mäuse vor LPS-induzierter PTB geschützt, was bei Wildtyp-Kontrollen zu beobachten war. Die Aktivierung von IRAK1 wurde in präpartalen FM von Menschen mit Chorioamnionitis sowie in Rhesus- und Maus-IUI-Modellen durch K63-vermittelte Ubiquitinierung aufrecht erhalten. Mechanistisch induzierte IRAK1 PTB in dem Mausmodell von IUI durch Hochregulierung der Expression von COX-2. Somit zeigt unsere Daten von Menschen, Rhesus und Mäusen eine kritische Rolle von IRAK1 bei IUI und entzündungsassoziierter PTB und schlagen es als potenziellen therapeutischen Ziel bei IUI-induzierter PTB vor.