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Die Umkehrung der Replikationsgabel schützt Gabeln vor Bruch nach der Vergiftung von Topoisomerase 1. Wir haben hier die Gabelprogression und chromosomale Brüche in menschlichen Zellen als Reaktion auf ein Panel subletaler genotoxischer Behandlungen untersucht, indem wir andere Topoisomerasegiftstoffe, DNA-Synthesehemmer, Inhibitoren der interstrangvernetzten Quervernetzung und basenschädigende Mittel verwendet haben. Wir haben die Elektronenmikroskopie genutzt, um die Gabelarchitektur unter diesen Bedingungen zu visualisieren und die Assoziation spezifischer molekularer Merkmale mit der Aktivierung von Checkpoints zu analysieren. Unsere Daten identifizieren die Entkopplung und Umkehrung der Replikationsgabel als globale Antworten auf genotoxische Behandlungen. Beide Ereignisse sind häufig, selbst nach milden Behandlungen, die die Integrität der Gabel nicht beeinträchtigen und keine Checkpoints aktivieren. Die Umkehrung der Gabel war abhängig vom zentralen homologen Rekombinationsfaktor RAD51, der unabhängig von deren Bruch konstant an Replikationsgabeln vorhanden ist, und wurde durch die von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase/RECQ1-regulierte Wiederherstellung antagonisiert. Unsere Arbeit stellt das Umbau der entkoppelten Gabeln als eine entscheidende RAD51-regulierte Antwort auf genotoxischen Stress in menschlichen Zellen und als ein vielversprechendes Ziel zur Verstärkung der Chemotherapie bei Krebs fest.
Zellweger et al. (Mo,) haben diese Frage untersucht.