Makrozyklen in der Wirkstoffentdeckung─Lektionen aus der Vergangenheit für die Zukunft

Wir haben FDA-zugelassene makrozyklische Medikamente, klinische Kandidaten und die aktuelle Literatur analysiert, um zu verstehen, wie Makrozyklen in der Wirkstoffentdeckung verwendet werden. Aktuelle Medikamente werden hauptsächlich in der Infektionskrankheiten und Onkologie eingesetzt, während Onkologie die Hauptindikation für die klinischen Kandidaten und in der Literatur ist. Die meisten makrozyklischen Medikamente binden an Ziele mit schwer zugänglichen Bindungsstellen. Naturstoffe haben 80-90 % der Medikamente und klinischen Kandidaten bereitgestellt, während Makrozyklen in ChEMBL weniger komplexe Strukturen aufweisen. Makrozyklen befinden sich in der Regel im chemischen Raum jenseits der Rule of 5, aber 30-40 % der Medikamente und klinischen Kandidaten sind oral bioverfügbar. Einfache bi-Descriptor-Modelle, d.h. HBD ≤ 7 in Kombination mit entweder MW 2.5, unterscheiden Orale von Parenteralen und können als Filter im Design verwendet werden. Wir schlagen vor, dass kürzliche Durchbrüche in der konformationellen Analyse und Inspiration durch Naturstoffe das de novo Design von Makrozyklen weiter verbessern werden.