Leukämie-induzierte phänotypische und funktionale Defekte in natürlichen Killerzellen sagen das Versagen voraus, eine Remission bei akuter myeloischer Leukämie zu erreichen

Die Mehrheit der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie wird rückfällig, und ältere Patienten erreichen oft keine Remission mit der Induktionschemotherapie. Wir untersuchten die Möglichkeit, dass die leukämische Unterdrückung der angeborenen Immunität zum Behandlungsversagen beitragen könnte. Der Phänotyp und die Funktion der natürlichen Killerzellen wurden bei 32 aufeinanderfolgenden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie bei der Präsentation gemessen, darunter 12, die eine vollständige Remission erreichten. Im Vergleich zu 15 gesunden altersgleichen Kontrollen waren die natürlichen Killerzellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie bei der Präsentation abnormal, mit einer Herabregulation des aktivierenden Rezeptors NKp46 (P=0,007) und einer Hochregulation des inhibitorischen Rezeptors NKG2A (P=0,04). Natürliche Killerzellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie hatten eine beeinträchtigte Effektorfunktion gegen autologe Blasten und K562-Ziele, mit signifikant reduzierter CD107a-Degranulation, TNF-α und IFN-γ-Produktion. Das Versagen, eine Remission zu erreichen, war mit einer Überexpression von NKG2A und einer reduzierten TNF-α-Produktion verbunden. Diese phänotypischen und funktionalen Anomalien wurden teilweise bei den 12 Patienten, die eine Remission erreichten, wiederhergestellt. In vitro führte die Co-Inkubation von Blasten der akuten myeloischen Leukämie mit natürlichen Killerzellen von gesunden Spendern zu einer signifikanten Beeinträchtigung der TNF-α- und IFN-γ-Produktion der natürlichen Killerzellen (P=0,02 und P=0,01, respektive) gegen K562-Ziele und zu einem Trend zur reduzierten CD107a-Degranulation (P=0,07). Unter Transwell-Bedingungen war der hemmende Effekt von AML-Blasten auf die NK-Zytotoxizität und Effektorfunktion weiterhin vorhanden, und dieser hemmende Effekt wurde hauptsächlich durch IL-10 vermittelt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Blasten der akuten myeloischen Leukämie langanhaltende Veränderungen in natürlichen Killerzellen induzieren, die deren Effektorfunktion beeinträchtigen und die Kompetenz des angeborenen Immunsystems reduzieren, was das Überleben der Leukämie begünstigt.