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Die homologe Rekombination (HR) ist einer der Hauptwege zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) in Säugerzellen. Defekte in der HR führen zu genomischer Instabilität und begünstigen das Krebsrisiko. Der entscheidende Schritt der HR ist der homologe Strangtausch, der von dem Protein RAD51 geleitet wird, welches von BRCA2 zu DSBs rekrutiert wird. Die Regulation der BRCA2-RAD51-Achse ist jedoch unklar. Hier berichten wir, dass die Ubiquitinierung von RAD51 die RAD51-BRCA2-Interaktion behindert, während die Deubiquitinierung von RAD51 die RAD51-BRCA2-Bindung und die Rekrutierung von RAD51 erleichtert und somit entscheidend für die ordnungsgemäße HR ist. Mechanistisch wird im Antwort auf DNA-Schäden die Deubiquitinase UCHL3 phosphoryliert und von ATM aktiviert. UCHL3 deubiquitiniert wiederum RAD51 und fördert die Bindung zwischen RAD51 und BRCA2. Eine Überexpression von UCHL3 macht Brustkrebszellen resistent gegenüber Strahlung und Chemotherapie, während eine Depletion von UCHL3 die Zellen gegenüber diesen Behandlungen sensibilisiert, was auf eine entscheidende Rolle von UCHL3 in der Krebsbehandlung hinweist. Insgesamt identifizieren wir UCHL3 als einen neuartigen Regulator der DNA-Reparatur und enthüllen ein Modell, in dem eine Phosphorylierungs-Deubiquitinierungs-Kaskade dynamisch den BRCA2-RAD51-Weg reguliert.
Luo et al. (Thu,) haben diese Frage untersucht.