Strukturbasierte Entwicklung von antiviralen Arzneikandidaten, die die Hauptprotease von SARS-CoV-2 anvisieren

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) ist der etiologische Erreger des globalen COVID-19 (Coronavirus-Krankheit 2019) Ausbruchs. Die Hauptprotease von SARS-CoV-2, Mpro, ist ein Schlüsselenzym, das eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der viralen Replikation und Transkription spielt. Wir entwarfen und synthetisierten zwei Leitverbindungen (11a und 11b), die Mpro anvisieren. Beide zeigten hervorragende hemmende Aktivität und starke antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen. Die Röntgenkristallstrukturen von SARS-CoV-2 Mpro im Komplex mit 11a oder 11b, beide bei einer Auflösung von 1,5 Å bestimmt, zeigten, dass die Aldehydgruppen von 11a und 11b kovalent an Cystein 145 von Mpro gebunden sind. Beide Verbindungen zeigten gute pharmakokinetische Eigenschaften in vivo, und 11a wies auch eine geringe Toxizität auf, was darauf hindeutet, dass diese Verbindungen vielversprechende Arzneikandidaten sind.