Stemness des hybriden epithelialen/mesenchymalen Zustands bei Brustkrebs und seine Assoziation mit schlechterem Überleben

Brustkrebs-Stammzellen (CSCs) werden als Treiber für Rezidive und Metastasen betrachtet. Ihre Identität wurde mit der epithelialen zu mesenchymalen Transition (EMT) in Verbindung gebracht, bleibt jedoch hoch umstritten, da abhängig von der untersuchten Zelllinie entweder epitheliale (E) oder mesenchymale (M) Marker, allein oder zusammen, mit Stemness assoziiert wurden. Durch die Verwendung unterschiedlicher Transkriptausdrucksprofile, die die drei verschiedenen E-, M- und hybriden E/M-Zelltypen charakterisieren, unterstützen unsere Daten ein neuartiges Modell, das eine gemischte EM-Signatur mit Stemness in 1) einzelnen Zellen, 2) luminalen und basalartigen Zelllinien, 3) in vivo Xenotransplantat-Mausmodellen und 4) in allen Brustkrebs-Subtypen verknüpft. Insbesondere fanden wir heraus, dass die Koinexpression von E- und M-Signaturen mit dem schlechtesten Ergebnis bei luminalen und basalartigen Brustkrebspatienten sowie mit einer Anreicherung von stamzellähnlichen Zellen in sowohl E- als auch M-Brustzelllinien assoziiert war. Dieser Zusammenhang zwischen einer gemischten EM-Expressionssignatur und Stemness wurde durch zwei Befunde erklärt: Erstens zeigten gemischte Kulturen aus E- und M-Zellen eine erhöhte Kooperation bei der Mammosphärenbildung (indikativ für Stemness) im Vergleich zu den differenzierteren E- und M-Zelltypen. Zweitens ergab die Einzelzell-qPCR-Analyse, dass E- und M-Gene in derselben Zelle co-expressiert werden konnten. Diese hybriden E/M-Zellen entstanden sowohl aus E- als auch aus M-Zellen und wiesen eine Kombination mehrerer stamzellähnlicher Merkmale auf, da sie eine erhöhte Plastizität, Selbstverjüngung, Mammosphärenbildung zeigten und ALDH1+ Nachkommen produzierten, während differenziertere M-Zellen weniger Plastizität zeigten und E-Zellen weniger Selbstverjüngung. Daher bietet der hybride E/M-Zustand, der die Stemness widerspiegelt und durch die E-M-Kooperation gefördert wird, eine doppelte biologische Rationalität für die starke Assoziation der gemischten EM-Signatur mit schlechter Prognose, unabhängig von der Zellherkunft. Zusammen erklärt unser Modell frühere paradoxe Befunde, dass Brust-CSCs in luminalen Zelllinien M erscheinen, aber in basalartigen Brustkrebszelllinien E sind. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das Anvisieren der E/M-Heterogenität durch die Eliminierung hybrider E/M-Zellen und die Kooperation zwischen E- und M-Zelltypen das Überleben von Brustkrebspatientinnen unabhängig von der Brustkrebs-Subtyp verbessern könnte.