Genetische Prädiktoren für Gewichtsverlust und Nebenwirkungen von GLP1-Rezeptoragonisten

Die Entwicklung von Glucagon-ähnlichen Peptid 1 (GLP1)-Rezeptoragonisten, einschließlich Semaglutid und Tirzepatid, hat die klinische Behandlung von Übergewicht und Adipositas revolutioniert. Es besteht jedoch eine erhebliche interindividuelle Variabilität sowohl in der Wirksamkeit des Gewichtsverlusts als auch in der Häufigkeit von Nebenwirkungen1. Zur Untersuchung der genetischen Grundlage dieser Variabilität führen wir hier eine genomweite Assoziationsstudie zu selbstberichteten Gewichtsverlusten und therapiebedingten Nebenwirkungen bei 27.885 Personen nach GLP1-Rezeptoragonisten-Therapie durch. Wir identifizieren eine Missense-Variante in GLP1R, die signifikant mit einer erhöhten Wirksamkeit von GLP1-Medikamenten assoziiert ist (P = 2,9 × 10−10), wobei pro Kopie des Effektallels ein zusätzlicher Gewichtsverlust von −0,76 kg erwartet wird. Darüber hinaus finden wir Assoziationen, die Variationen sowohl in GLP1R als auch in GIPR mit GLP1-medikationsbedingter Übelkeit oder Erbrechen verbinden, wobei die GIPR-Assoziation auf Personen beschränkt ist, die Tirzepatid verwenden. Wir integrieren diese Ergebnisse in ein umfassenderes Modell der GLP1-Medikamentenreaktion und zeigen die Möglichkeit, Patienten nach Wirksamkeit und Risiko von Nebenwirkungen zu stratifizieren. Diese Ergebnisse liefern direkten genetischen Nachweis dafür, dass Variationen in den Zielgenen der Medikamente zur interindividuellen Variabilität der Reaktion beitragen und bilden die Grundlage für Präzisionsmedizin-Ansätze in der Behandlung von Adipositas. Die Identifizierung genetischer Varianten, die mit der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen von GLP1-Medikamenten assoziiert sind, könnte die Entwicklung von Präzisionsmedizin-Ansätzen bei der Behandlung von Adipositas unterstützen.