Vielschichtige Deregulierung der Genexpression und Proteinsynthese im Alter

Die Proteinsynthese stellt eine wesentliche metabolische Aktivität der Zelle dar. Wie sie jedoch vom Alter beeinflusst wird und wie sich dies wiederum auf die Zellfunktion auswirkt, bleibt weitgehend unerforscht. Um diese Frage zu beantworten, charakterisierten wir altersbedingte Veränderungen sowohl im Transkriptom als auch im Translatom von Mausstickstoffen über die gesamte Lebensdauer. Wir zeigten, dass die Veränderungen im Transkriptom die im Translatom steuern und mit einer veränderten Expression von Genen assoziiert sind, die an Entzündungen, extrazellulärer Matrix und Lipidstoffwechsel beteiligt sind. Außerdem identifizierten wir Gene, die als Kandidatenbiomarker für das Altern dienen könnten. Auf translationaler Ebene entdeckten wir eine anhaltende Herabregulierung einer Reihe von 5'-terminalen Oligopyrimidin (5'-TOP)-Transkripten, die die Proteinsynthese und die Ribosomenbiogenese betreffen und durch den mTOR-Weg reguliert werden. Bei vielen von ihnen fiel die Ribosomenbesetzung um das Zweifache oder sogar mehr. Darüber hinaus nahm mit dem Alter die Ribosomenabdeckung allmählich in der Nähe von Startcodons ab und in der Nähe von Stoppcodons zu, was auf komplexe, altersbedingte Veränderungen im Übersetzungsprozess hinweist. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse eine systematische und multidimensionale Deregulierung der Proteinsynthese, die zeigt, wie dieser wichtige zelluläre Prozess mit dem Alter abnimmt.