GABA-Interneuronen sind der zelluläre Auslöser für die schnellen antidepressiven Wirkungen von Ketamin

Eine einzelne subanästhetische Dosis von Ketamin, einem NMDA-Rezeptor (NMDAR)-Antagonisten, erzeugt schnelle und anhaltende antidepressiven Wirkungen bei deprimierten Patienten und erfüllt damit einen großen unbeantworteten Bedarf in der Behandlung von affektiven Störungen. Ketamin führt zu einem raschen Anstieg von extrazellulärem Glutamat und synaptischer Bildung im präfrontalen Kortex, aber der anfängliche zelluläre Auslöser, der diesen Anstieg und die Verhaltenswirkungen von Ketamin einleitet, wurde nicht identifiziert. Um diese Frage zu beantworten, verwendeten wir eine Kombination aus viraler shRNA und bedingter Mutation, um eine zellspezifische Herunterregulierung oder Deletion einer Schlüssel-NMDAR-Untereinheit, GluN2B, die an den Wirkungen von Ketamin beteiligt ist, zu erzeugen. Die Ergebnisse zeigten, dass die antidepressiven Wirkungen von Ketamin durch die Herunterregulierung von GluN2B-NMDAR in GABA (Gad1) Interneuronen blockiert wurden sowie durch Subtypen, die Somatostatin (Sst) oder Parvalbumin (Pvalb) exprimieren, jedoch nicht in glutamatergen Projektionsneuronen im medialen präfrontalen Kortex (mPFC). Weiterführende Analysen der GABA-Subtypen zeigten, dass die zellspezifische Herunterregulierung oder Deletion von GluN2B in Sst-Interneuronen die antidepressiven Wirkungen von Ketamin blockierte oder überdeckte und geschlechtsspezifische Unterschiede aufdeckte, die mit exzitatorischen postsynaptischen Strömen in mPFC-Projektionsneuronen assoziiert sind. Diese Ergebnisse zeigen, dass GluN2B-NMDARs auf GABA-Interneuronen der anfängliche zelluläre Auslöser für die schnellen antidepressiven Wirkungen von Ketamin sind und geschlechtsspezifische Anpassungsmechanismen an die GluN2B-Modulation zeigen.