Cumarinsäure, ein phenolisches Phytochemikal in Kaffee, hemmt direkt die Fyn-Kinaseaktivität und die durch UVB induzierte COX-2-Expression

Cumarinsäure (3,4-Dihydroxycinnaminsäure) ist ein bekanntes phenolisches Phytochemikal, das in vielen Lebensmitteln, einschließlich Kaffee, vorhanden ist. Neueste Studien legen nahe, dass Cumarinsäure antikarzinogene Effekte ausübt, aber es ist wenig über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und spezifischen Zielproteine bekannt. In dieser Studie fanden wir heraus, dass Fyn, eines der Mitglieder der Familie der nicht-rezeptor Protein-Tyrosinkinase, für die durch ultraviolettes (UV) B induzierte Cyclooxygenase-2 (COX-2) -Expression erforderlich war, und Cumarinsäure die durch UVB induzierte Hautkarzinogenese unterdrückte, indem sie direkt die Fyn-Kinaseaktivität hemmte. Cumarinsäure unterdrückte die durch UVB induzierte COX-2-Expression und die anschließende Produktion von Prostaglandin E(2) in JB6 P+ Hautepithelzellen (JB6 P+) effektiver im Vergleich zu Chlorogensäure (5-O-Caffeoylquininsäure), einem Ester von Cumarinsäure mit Quinisäure. Die Daten zeigten auch, dass Cumarinsäure die Herunterregulierung der COX-2-Expression auf transkriptioneller Ebene effektiver induzierte, vermittelt durch die Hemmung der Transkriptionsaktivität des Aktivatorproteins-1 (AP-1) und des nuklearen Faktors kappa B im Vergleich zu Chlorogensäure. Die Fyn-Kinaseaktivität wurde effektiver durch Cumarinsäure als durch Chlorogensäure gehemmt, und die nachgelagerten mitogen-aktivierten Protein-Kinasen (MAPKs) wurden anschließend blockiert. Pharmazeutische Fyn-Kinase-Inhibitoren (3-(4-Chlorphenyl)1-(1,1-dimethylethyl)-1H-Pyrazolo3,4-dpyrimidin-4-amin und Leflunomid) Daten zeigten ebenfalls, dass Fyn an der durch UVB induzierten COX-2-Expression beteiligt ist, vermittelt durch die Phosphorylierung der MAPKs in JB6 P+ Zellen. Pull-down-Assays ergaben, dass Cumarinsäure direkt mit Fyn und nicht kompetitiv mit Adenosintriphosphat bindet. In-vivo-Daten von Mäusehaut unterstützten auch die Idee, dass Cumarinsäure die durch UVB induzierte COX-2-Expression unterdrückte, indem sie die Fyn-Kinaseaktivität blockierte. Diese Ergebnisse suggerieren, dass diese Verbindung als ein potentes chemopräventives Mittel gegen Hautkrebs wirken könnte.