APR-246 induziert frühe Zellsterblichkeit durch Ferroptose bei akuter myeloischer Leukämie

APR-246 ist ein vielversprechendes neues Therapeutikum, das p53-mutierte Proteine bei myelodysplastischen Syndromen und bei akuter myeloischer Leukämie (AML) anspricht. APR-246 reaktiviert die Transkriptionsaktivität von p53-Mutanten, indem es deren Bindung an DNA-Zielstellen erleichtert. Jüngste Studien zu soliden Tumoren haben gezeigt, dass APR-246 auch p53-unabhängige Zellsterblichkeit induzieren kann. In dieser Studie zeigen wir, dass die nach der Exposition gegenüber APR-246 früh auftretende Zellsterblichkeit bei AML durch Eisenchelatoren, lipophile Antioxidantien und Hemmstoffe der Lipidperoxidation unterdrückt wird und mit der Anreicherung von Markern der Lipidperoxidation korreliert, wodurch die Definition von Ferroptose, einem kürzlich beschriebenen Zellsterblichkeitsprozess, erfüllt wird. Die Fähigkeit von AML-Zellen, Lipidperoxide durch Erhöhung ihrer Cystinaufnahme zu entgiftigen, um die Biosynthese des wichtigen Antioxidans Moleküls Glutathion nach der Exposition gegenüber APR-246 aufrechtzuerhalten, könnte ein entscheidender Faktor für die Sensitivität gegenüber dieser Verbindung sein. Die Assoziation von APR-246 mit der Induktion von Ferroptose (entweder durch pharmakologische Verbindungen oder genetische Inaktivierung von SLC7A11 oder GPX4) hatte sowohl in vivo als auch ex vivo einen synergistischen Effekt auf die Förderung des Zelltodes.