Wiederverwendung eines Medikaments gegen neurodegenerative Erkrankungen zur Behandlung von gramnegativen, antibiotikaresistenten bakteriellen Sepsis

Das Auftreten von Polymyxin-Resistenz bei carbapenem-resistenten und erweiterungsspektralen β-Lactamase (ESBL)-produzierenden Bakterien ist eine kritische Bedrohung für die menschliche Gesundheit, und es werden dringend alternative Behandlungsstrategien benötigt. Wir untersuchten die Fähigkeit des Hydroxychinolin-Analogs Ionophor PBT2, die Antibiotikaempfindlichkeit bei polymyxin-resistenten, ESBL-produkierenden, carbapenem-resistenten gramnegativen menschlichen Pathogenen wiederherzustellen. PBT2 sensibilisierte Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa in vitro wieder für die letzten verfügbaren Polymyxin-Klasse-Antibiotika, einschließlich des weniger toxischen, neuartigen Polymyxin-Derivats FADDI-287. Wir waren nicht in der Lage, resistente Mutanten gegen PBT2 + FADDI-287 in polymyxin-resistenten E. coli mit einem plasmidtragenden mcr-1-Gen oder K. pneumoniae mit einer chromosomalen mgrB-Mutation auszuwählen. Mit einem hochinvasiven K. pneumoniae-Stamm, der durch eine mgrB-Mutation auf Polymyxin-Resistenz gezüchtet wurde, zeigten wir erfolgreich die Wirksamkeit von PBT2 + Polymyxin (Colistin oder FADDI-287) zur Behandlung von gramnegativer Sepsis bei immunkompetenten Mäusen. Im Vergleich zu Polymyxin allein verbesserte die Kombination aus PBT2 + Polymyxin das Überleben und reduzierte die bakterielle Verbreitung in die Lunge und Milz infizierter Mäuse. Diese Daten präsentieren eine Behandlungsmodalität, um die Antibiotikaresistenz bei hochpriorisierten polymyxin-resistenten gramnegativen Pathogenen zu überwinden.