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Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) wird histologisch durch seine lipid- und glykogenreichen zytoplasmatischen Ablagerungen definiert. Veränderungen im VHL-Tumorsuppressor, die die hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs) stabilisieren, sind die häufigsten molekularen Merkmale klarzelliger Tumoren. Die Bedeutung der Lipidablagerung bleibt unklar. Wir beschreiben den Mechanismus der Lipidablagerung bei ccRCC, indem wir die geschwindigkeitsbestimmende Komponente des mitochondrialen Fettsäuretransports, Carnitin-Palmitoyltransferase 1A (CPT1A), als direktes HIF-Zielgen identifizieren. CPT1A wird von HIF1 und HIF2 repressiert, wodurch der Fettsäuretransport in die Mitochondrien reduziert wird und Fettsäuren gezwungen werden, in Lipidtröpfchen zur Speicherung zu gelangen. Die Bildung von Tröpfchen erfolgt unabhängig von der Lipidquelle, jedoch nur, wenn CPT1A repressiert ist. Funktionell ist die Repression von CPT1A entscheidend für die Tumorbildung, da eine erhöhte CPT1A-Expression das Tumorwachstum einschränkt. In menschlichen Tumoren sind die CPT1A-Expression und -Aktivität im Vergleich zu normalen Nieren verringert; und ein schlechtes Patientenoutcome ist mit einer niedrigeren Expression von CPT1A in Tumoren im TCGA verbunden. Insgesamt identifizieren unsere Studien die HIF-Kontrolle des Fettsäuremetabolismus als wesentlich für die Tumorentstehung bei ccRCC.
Du et al. (Mon,) untersuchten diese Frage.