Der Zeitpunkt der Einleitung von Anti–PD-L1-Antikörpern beeinflusst die Wirksamkeit/Toxizität der CD19 CAR-T-Zelltherapie bei großem B-Zell-Lymphom.

Mehr als die Hälfte der Patienten, die mit CD19-targetierter chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Immuntherapie für großes B-Zell-Lymphom (LBCL) behandelt werden, erreichen keine dauerhafte Remission, was teilweise auf die PD-1/PD-L1-assoziierte CAR T-Zell-Dysfunktion zurückzuführen sein könnte. Wir berichten über Daten aus einer Phase-1-Studie (NCT02706405), in der Erwachsene mit LBCL mit autologen CD19 CAR T-Zellen (JCAR014) behandelt wurden, die mit steigenden Dosen des anti-PD-L1-monoklonalen Antikörpers Durvalumab kombiniert wurden, wobei die Behandlung entweder vor oder nach der CAR T-Zell-Infusion begann. Die Hinzufügung von Durvalumab zu JCAR014 war sicher und nicht mit einer erhöhten Autoimmunität oder toxischen Wirkungen durch immunmodulatorische Zellen verbunden. Patienten, die Durvalumab vor der JCAR014-Infusion begannen, hatten einen späteren Beginn und eine kürzere Dauer des Zytokinfreisetzungssyndroms sowie eine geringere Wirksamkeit, was mit einer langsameren Ansammlung von CAR T-Zellen und niedrigeren Konzentrationen entzündlicher Zytokine im Blut assoziiert war. Die Einleitung von Durvalumab vor der JCAR014-Infusion führte zu einem frühen Anstieg der löslichen PD-L1 (sPD-L1)-Spiegel, der mit dem Zeitpunkt der maximalen Ansammlung von CAR T-Zellen im Blut zusammenfiel. In vitro induzierte sPD-L1 eine dosisabhängige Hemmung der Effektor-Funktion von CAR T-Zellen, was zur geringeren Wirksamkeit bei Patienten beitragen könnte, die Durvalumab vor JCAR014 erhielten. Trotz des Fehlens einer Wirksamkeitsverbesserung und ähnlicher CAR T-Zell-Kinetik kurz nach der Infusion war die fortgesetzte Durvalumab-Therapie nach JCAR014 mit einer erneuten Expansion von CAR T-Zellen im Blut, einer späten Regression von CD19+- und CD19--Tumoren und einer verlängerten Dauer der Antwort assoziiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Zeitpunkt der Einleitung der PD-L1-Blockade eine wichtige Variable ist, die die Ergebnisse nach der CD19 CAR T-Zell-Immuntherapie für Erwachsene mit LBCL beeinflusst.